临床试验伦理委员会对临床研究中不依从/违背或偏离方案报告的管理

吴翠云，曹国英，伍 蓉，邹和建

(复旦大学附属华山医院伦理审查委员会，上海 200040，wucuiyun@fudan.edu.cn)

随着一系列临床试验相关法规和指南的相继出台，我国对临床试验的要求不断深入和具体，如2010年原国家食品和药品监督管理局(SFDA)《药物临床试验伦理审查工作指导原则》和国家食品和药品监督管理总局、国家卫生和计划生育委员会2016年《医疗器械临床试验质量管理规范》的相继发布，相关部门对伦理委员会伦理审查工作提出了更高要求，且越来越重视伦理跟踪审查的管理，本文就跟踪审查类型之一即伦理委员会对不依从/违背方案或偏离报告的管理进行探讨。

1 不依从/违背或偏离方案的定义

目前国际国内法规中对不依从/违背或偏离方案没有明确的区分，《药物临床试验伦理审查工作指导原则》中称之为不依从/违背方案，定义为指对伦理委员会批准试验方案的所有偏离，并且这种偏离没有获得伦理委员会的事先批准，或者不依从/违背人体受试者保护规定和伦理委员会要求的情况[1]。而《医疗器械临床试验质量管理规范》中描述为方案偏离，且定义为指有意或者无意地未遵循临床试验方案要求的情形。[2]

ICH E3则描述为偏离方案，其规定为研究者/研究机构应当依从由申办者同意、管理当局(如有要求) 批准，并已获得伦理委员会批准的试验方案。研究者/研究机构和申办者应在试验方案或类似的合同(如在美国，研究者要求签署FDA-1572 表) 上签字以确认对方案的依从[3]。如没有和申办者达成一致并事先得到伦理委员会的审查和书面同意，研究者不能有任何偏离方案的行为，除非必须立即消除对受试者的伤害，或只是涉及事务上的或管理方面的变化(如监查员变更、电话号码的变更)。研究者/研究机构或申办者方面有不依从方案/SOP /现行法规的行为时，申办者应立即采取措施以保证对方案的依从。[4]

不依从/违背方案的责任主体可以是研究者/研究机构、受试者、申办者或申办者委托的CRO相关人员，按严重程度一般分为轻微和重要两级。

2 不依从/违背或偏离方案报告范围

ICH E3中对偏离方案的报告范围有一定要求，报告范围描述为与研究入选或剔除的标准、试验的实施、患者的管理或评估有关的重要偏差，具体分类为：①患者不符合入选标准，但进入研究；②患者符合退出标准，但没有退出；③患者接受错误的治疗和不正确的剂量；④患者使用了研究禁止的伴随药物。[5]我国的相关法规或指南如《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(2010年)中写明不依从/违背方案的审查是指对临床试验进行中发生的不依从/违背方案事件的审查；而《医疗器械临床试验质量管理规范》(2016年)中对偏离方案的报告要求研究者应当及时向临床试验机构的医疗器械临床试验管理部门报告，并经其及时通报申办者、报告伦理委员会影响受试者权益、安全和健康或者临床试验科学性的临床试验方案偏离，包括请求偏离和报告偏离，在我国开展的临床试验应优先遵循我国的相应法规和指南要求对临床试验中发生的不依从/违背方案事件进行报告。[2]

3 不依从/违背或偏离方案管理中存在的主要问题

笔者对所在医院近两年受理的128份不依从/违背或偏离方案报告进行了整理和分析，在管理层面主要存在问题归纳如下：

3.1 研究者漏报或报告不及时

我国法规和指南中对不依从/违背或偏离方案的报告时限未曾与SAE报告一样明确界定为24个小时之内，仅在《医疗器械临床试验质量管理规范》(2016年)中写明了及时报告，有较多的研究者报告不及时或漏报，延迟半年或一年报告，甚至有些研究者在递交结题审查时方对临床研究过程中发生的不依从/违背方案事件进行整理报告。发生的违背/偏离方案事件需要向伦理委员会报告的目的是为了对受试者安全和受益以及研究的科学性负责，如果错过了报告时间，则有可能失去报告的意义。

3.2 研究者报告填写不规范

研究者报告的规范填写有助于提供更准确完整的信息以便伦理委员会审查，从而更好地维护受试者利益和保证研究的科学性。《药物临床试验伦理审查工作指导原则》中写明伦理委员会应要求申办者和/或研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明，审查该事件是否影响受试者的安全和权益、是否影响试验的风险受益。而研究者在报告填写中经常会有信息不完善的情况发生，如对发生事件的原因描述含糊，对受试者和研究科学性是否造成影响不明确，对处理措施通常以加强研究者培训和受试者依从性教育了之。[1]

3.3 同类型的违背/偏离方案事件重复发生

研究者习惯在报告中写到将对研究者和受试者加强培训和依从性教育，避免此类情况再次发生。但实际情况是同样的偏离事件还是会有重复发生的现象，如漏测某检测项目，如受试者访视超窗，漏服试验药物等。有些事件确实无法避免，如受试者访视超窗；但有些事件则可以进行原因分析，从根本上解决问题。

3.4 对伦理委员会审查意见整改不力

按照我国法规和指导原则要求，伦理委员会应对不依从/违背或偏离方案报告进行审查，并在规定时间内将审查意见反馈给研究者。随着近几年我国伦理委员会建设和伦理审查能力建设的不断发展，越来越多的机构伦理委员会着重对临床研究过程进行跟踪审查和管理，但部分研究者和申办者在接受到伦理审查意见后并未给予足够重视，不及时查明存在问题的根本原因并加强整改，所以才会导致类似事件的重复发生。

4 讨论与建议

伦理委员会在不依从/违背或偏离方案的管理中对存在的问题应加强关注，寻求解决问题的具体办法，笔者针对所在医院存在的上述问题的原因也进行了讨论和分析，现归纳总结和建议如下：

4.1 对研究者不及时递交报告的分析和建议

研究者不及时递交上述事件报告的现象屡见不鲜，部分研究者能做到在一个月内报告已属不易，有些申办者规定一个季度报告一次，而更甚者是半年或一年进行一次汇总报告。对于此类现象，笔者分析认为一方面正如前文中所述，我国相关法规仅在医疗器械GCP中有规定应及时报告，未提出与SAE报告同等的时限要求；另一方面在我国开展的临床研究，近几年才开始逐步加强对伦理委员会跟踪审查的管理，部分研究者对及时报告违背/偏离方案事件的意识欠缺，从而导致漏报或报告不及时现象屡有发生。针对上述问题笔者认为：①加强对研究者的培训。随着我国各相关部门和研究机构对临床研究和伦理委员会建设工作的重视，每年针对GCP和研究伦理的培训班实属不少，但参加培训的人员中研究者仅占很少的一部分，所以加强针对研究者的临床研究相关培训非常重要；②伦理委员会在年度/定期跟踪审查环节增加对违背/偏离方案事件的关注，要求研究者填报研究过程中是否发生不依从/违背或偏离方案事件及是否及时报告伦理委员会，进一步对研究者提出报告要求；③与临床试验机构和科研管理部门加强协作，机构和科研管理部门在实地监管中发现违背/偏离方案事件应提醒研究者及时向伦理委员会报告；④对于过于延迟报告或漏报现象，伦理委员会应引起重视，及时与主要研究者进行沟通，必要时要求主要研究者和涉及研究者到会汇报详细情况和整改措施。[6-7]

4.2 如何要求研究者规范填写报告

不依从/违背或偏离方案报告的填写毫无疑问应规范和信息完整，伦理委员会需要以报告内容为基础审查发生事件是否影响受试者的安全和权益、是否影响试验的风险受益。伦理委员会可以通过设计报告表格的方式对报告内容进行明确要求，法规要求研究者应报告发生的原因、影响和处理措施，笔者认为：①对于发生的原因有可能是客观存在的，如方案设计不合理，也有可能是人为造成的，伦理委员会在受理报告过程中应着重关注上述原因是否分析明确和完整；②对于事件造成的影响，应要求研究者写明对受试者安全是否造成影响，对研究的科学性和研究数据的采集是否有影响，有些研究者会直接写明没有造成任何影响，对于这类情况应要求其写明如此判断的依据和合理理由；③处理措施包含对事件本身的处理措施，如受试者漏测某个项目应及时补测，另外还有对整个研究的措施管理，从点到面，应有明确的整改措施以避免此类事件在研究其他环节或其他研究对象中发生。

4.3 对重复发生事件的应对措施

ICH GCP(R2)2016改版的五个要点中第2点则是重大违规行为的纠偏，要求申办者对违规事件进行根源分析和实施避免再次发生的防范措施，同时应考虑使用人为因素分析和分类系统，目的在于区别人为因素和其他因素，以便更好地制定对应的防范措施。重复事件的发生有时不可避免，即使研究者对受试者加强了依从性教育，但还是有同类现象发生，所以针对偶尔性或不影响受试者权益和研究科学性的超窗等偏离事件，ICH E3 和我国的《医疗器械临床试验质量管理规范》均未做报告要求，但对于其他的重要违背事件的重复发生则情节较为严重，如违反入排标准，受试者符合退出标准而未退出，多次对受试者漏测检测项目等，对这些情况伦理委员会应：①要求研究者在研究报告中写明此类事件属第几次发生，重复发生的根本原因；②递交已采取的整改措施的证明文件；③伦理委员会协助研究者对事件重复发生的根源进行分析，提供可操作的建议，如非人为因素导致的事件可能涉及修改方案和研究流程，如是人为因素导致的则需要加强培训，必要时可要求中止或暂停临床试验。[6]

4.4 对轻微或重要的违背/偏离方案报告的针对性管理建议

如前文所述，ICH E3明确规定了需要报告的重要偏差的类别：①患者不符合入选标准，但进入研究；②患者符合退出标准，但没有退出：③患者接受错误的治疗和不正确的剂量；④患者使用了研究禁止的伴随药物。[5]2017年6月，中国成为ICH(国际人用药品注册技术协调会)会员国之一，我国发布的《医疗器械临床试验质量管理规范》(2016年)对违背/偏离方案的报告和处理规定已接近ICH的要求，ICH不要求报告轻微的不影响受试者安全和权益，不影响研究科学性的违背/偏离方案或违背GCP原则事件，从目前趋势看，若我国GCP随之改版，上述轻微偏差可不需要报告，则可一定程度上提高伦理委员会的工作效率，因为根据目前的CFDA伦理审查指导原则，违背/偏离方案报告不属于快审之列，从笔者所在单位伦理委员会日常工作出发，所受理的违背/偏离方案报告绝大部分不属于ICH E3规定的重要偏差，若仅需报告重要偏差则可缓解伦理审查会议压力，从而集中精力审查和处理更需关注的重要偏差事件。[8]

4.5 加强伦理审查意见的落实和监管

研究机构投入人力和物力支持伦理委员会的正常运行，伦理委员会成员为受试者保护和维护研究科学性不遗余力地开展项目审查工作，若研究者和申办者对伦理审查意见视而不见或整改不力，则使整个审查工作失去意义。对签发的伦理审查意见，伦理委员会有职权查验其落实和整改的具体情况，具体监管措施有：①对要求答复的意见在规定期限内提醒研究者递交书面答复；②必要时开展实地访查，了解意见整改和落实情况；③在年度/定期跟踪审查报告中设置填报项要求研究者填写对审查意见的落实情况；④及时向临床试验机构和科研管理部门通报存在问题，加强与各部门之间的协作管理。[6，9]

随着近年来我国临床试验领域受到的一系列重创的出现，临床研究过程的规范管理势在必行。伦理委员会只是当中的管理环节之一，离不开研究机构、研究者、临床试验管理部门、科研管理部门、申办者和政府监管部门等部门的通力协作，但管理好每个点，由点到面均规范要求显得尤为重要，伦理委员会应继续加强伦理审查能力建设，强化管理职能，将有助于临床研究的健康发展。

[1] 国家食品和药品监督管理局.药物临床试验伦理审查工作指导原则[S].2010.

[2] 国家食品和药品监督管理总局.医疗器械临床试验质量管理规范[S].2016.

[3] 卜擎燕，谢立群，熊宁宁. 临床试验中偏离方案的管理[J]．中国新药杂志，2012,21(18)：2121-2125.

[4] 范大超．浅析临床试验中的偏离或违反方案问题[J]．中国处方药，2010( 10) : 70-71．

[5] ICH.Guideline For Good Clinical Practice[S].2016.

[6] 樊啸，杨晓光，宋茂民，等. 违背方案伦理审查的分析与建议[J]．医学与哲学，2017，38(11A)：22-24.

[7] 国家卫计和计划生育委员会.涉及人的生物医学研究伦理审查管理办法[S].2016.

[8] 熊宁宁，刘海涛，李昱，等. 涉及人的生物医学研究伦理审查指南[M].北京：科学出版社，2014.

[9] CIMOS .涉及人的健康相关研究国际伦理指南[S].2016.