人绒毛膜促性腺激素与子痫前期相关性研究进展

谭玉茹 综述 程蔚蔚审校

上海交通大学附属国际和平妇幼保健院( 20030)

人绒毛膜促性腺激素( hCG) 是由胎盘合体滋养细胞分泌的一种激素，血hCG 水平随着孕周的增加而变化。血hCG 测定常用于确定妊娠及妊娠相关疾病。早在1950 年有学者发现血hCG 水平变化可能与子痫前期( PE) 有关，随后大量基础研究和临床研究证实，血hCG 的变化与PE 密切相关，hCG 成为研究PE 的热点之一。利用hCG 与PE 之间的相关性，临床医生可通过测定血hCG 筛选PE 高风险患者，并提前采取防治措施，降低不良妊娠结局，提高母儿生存质量。

1 PE

1．1 定义

PE 指既往血压正常的女性在妊娠20 周后出现新发高血压，并伴蛋白尿和( 或) 终末器官功能障碍。PE 患病率占妊娠的4．6%，可导致10%～15%孕产妇死亡［1］。目前PE 确切病因不明，初产妇、多胎妊娠、高龄、PE 病史及家族史、慢性高血压病史、糖尿病、肥胖症等是发病的高危因素［2］。PE 的病理学变化是全身小血管痉挛。该病可使胎盘早剥、急性肾损伤、脑出血、肝衰竭或肝破裂、肺水肿、弥漫性血管内凝血、子痫以及HELLP 综合征［3-4］。胎儿宫内生长受限，围产儿病死率增高，故对母儿健康危害极大［5］。关于PE 的发病机制，目前国际上比较认可的是“胎盘浅着床”和“胎盘氧化应激及炎症反应”两阶段学说。

1．2 病理机制

1958 年，Dixon 等［6］首先提出“子宫胎盘血管床发育生理现象”假说，认为正常妊娠10 周时绒毛外滋养细胞( EVT) 开始延螺旋小动脉逆行浸润，逐渐取代血管内皮，并使血管肌肉弹性层被纤维样物质替代，以致管腔扩大，阻力下降，血流量增加，这种浸润在妊娠20～22 周深达子宫肌层1/3，此现象称为血管重铸。“子宫胎盘血管床发育生理现象”这一假说经组织病理学证实: 正常妊娠时胎盘床的子宫蜕膜、子宫肌层及该部位的螺旋动脉均有滋养细胞浸润［7］。血管重铸这一过程是由滋养细胞完成的，在妊娠早期，滋养细胞处于低氧环境，只有增殖状态而无分化功能，此时没有浸润能力，随着EVT 与母血接触增加，滋养细胞周围氧分压增加，滋养细胞的浸润能力相应增加。在妊娠10 ～12 周，处于增值状态的滋养细胞浸润能力达到最高峰，并向EVT 转化，浸润能力加强，达到子宫螺旋动脉，形成子宫动脉重铸。血管生长因子( VEGF) 是一种主要由血管内皮细胞分泌的促血管生成因子，作为内皮细胞高效的有丝分裂原，可促进EVT 增殖分化，促进胎盘血管形成，增加血管通透性。胎盘生长因子( PIGF)是由胎盘合体滋养细胞和脐静脉内皮细胞共同合成，主要在胎盘中表达，是VEGF 家族成员之一，可促进滋养细胞增殖分化，与VEGF 起协同作用，可促进胎盘血管形成及血管重铸。彭梅等［8］通过对正常妊娠孕妇及PE 患者胎盘研究发现，滋养细胞浸润深度在底蜕膜中无差异，但滋养细胞浸润密度在重度PE 患者深层蜕膜中较正常对照组明显降低，同时还发现正常妊娠胎盘床子宫浅肌层有62．5%螺旋动脉管壁中有滋养细胞浸润，而重度PE 产妇中仅见27.5%滋养细胞浸润，滋养细胞浸润深度与密度与PE 病情呈负相关，提示PE 产妇胎盘床存在滋养细胞浅浸润。滋养细胞浸润过浅，子宫螺旋动脉肌层弹性血管壁无法被纤维素样物质替代，螺旋动脉不能转变为大的迂曲的血管通道，致子宫螺旋动脉重铸不足，重铸不足的子宫螺旋动脉仍较狭窄，血管阻力增大，导致胎盘血流灌注不足，使得胎盘缺血缺氧，孕妇全身小动脉痉挛，血压反射性升高，以此维持母体对子宫-胎盘大量的血液供应。大量研究发现PE 患者的子宫动脉血流阻力大于同孕周的健康孕妇［9-10］，且子宫动脉血流阻力与PE 严重程度呈正相关，这与PE 的病理全身小血管痉挛是相符合的。灌注不足缺血缺氧的胎盘局部诱发血管内皮细胞损伤，从而释放大量炎症因子，形成炎症级联效应和过度炎症的发生，引起PE 的相关症状。

2 hCG

2．1 hCG

hCG 由α 和β 两个不同的亚基以非共价形式结合而成，α 亚基与卵泡刺激素( FSH) 、黄体生成素( LH) 、促甲状腺激素( TSH) 等有高度同源性，是很多蛋白类激素所共有的;而β 亚基则是hCG 所特有的。hCG 在受精后第7 天即可在孕妇血、尿中检测出，正常妊娠情况下，hCG 在妊娠前8 周快速增长，约1．7～2d 增长1 倍，至妊娠第8 ～10 周血清浓度达到最高峰，持续10d 后迅速下降，直到20 周左右达到相对稳定水平，妊娠中晚期血清浓度仅为峰值的10%，分娩后若无胎盘组织残留约在产后2 周内消失［11］。影响hCG 生成的主要因素有: 滋养细胞增生和胎盘绒毛处于低氧的环境，因此，胎盘功能不良和胎盘血流灌注不足、胎盘绒毛血管损害及组织缺氧均能使hCG 升高［12］。以往人们常认为hCG 是一种单一分子，近年来，随着对hCG 的深入研究，发现在其分泌、代谢过程中会发生断裂、解离等变化，从而在血液及尿液中有多种存在形式，其中具有独立生物学功能主要有3 种，即规则hCG、高糖基化hCG及高糖基化hCG 游离β 链［13］。无论正常妊娠或异常妊娠，体内规则hCG 占大部分。目前临床采用的hCG 定量检验大多是总hCG 分析，最常用的是针对β 链核心结构的抗体为标记抗体，测出的总hCG 即我们平常所谓β?hCG。根据不同的检测试剂和方法，可检验出的hCG 形式各不相同，所有实验室都能检验出规则hCG，但不一定能检测到hCG 其他形式。

2．2 hCG 3 种主要形式

2．2．1 规则hCG(R-hCG) R-hCG 主要由合体滋养层细胞分泌，具有生物活性。血清浓度由孕早期逐渐升高，至妊娠第10 周达到峰值，然后逐渐降低，降到峰值1/5 并维持至妊娠结束。孕早期主要生理作用是在妊娠第3 ～6 周取代垂体分泌的LH，刺激黄体酮分泌，以维持妊娠，直至完全被胎盘取代。在整个孕期主要与子宫螺旋动脉上的hCG 受体结合，促进子宫螺旋动脉形成。此外，还具有促进绒毛膜合胞滋养细胞融合。

2．2．2 高糖基化hCG(H-hCG) H-hCG 是近年来人们发现hCG 的又一存在形式，也被称为侵蚀性滋养细胞抗原( ITA) ，主要由细胞滋养层细胞分泌。HhCG 与R-hCG 蛋白骨架基本相同，区别在于H-hCG亚基上糖基比例显著增多，使得分子质量更大，分子结构更为复杂。H-hCG 在妊娠第3 周占血清总hCG 90%，至妊娠8 周时降至总hCG10%以下，从妊娠8周起一直维持在极低水平。其生物学作用主要是促进滋养细胞浸润及受精卵着床［14-15］。

2．2．3 高糖基化hCG 游离β 链 存在于所有恶性肿瘤癌细胞细胞膜内及恶性肿瘤组织切片中，可能与促进恶性肿瘤细胞侵袭性有关。多项研究发现，非妊娠滋养细胞肿瘤细胞可产生游离β 亚单位［16］。H-hCG 游离β 链可阻止肿瘤细胞凋亡，促进细胞生长和恶性转化，常作为肿瘤侵袭性的标志。

2．3 hCG 生物学作用及临床应用

hCG 通过与子宫螺旋动脉的内皮细胞和平滑肌细胞的细胞膜上存在hGG 的功能性受体相结合，产生生物学效应:降低子宫动脉的血流阻力;促进胎盘新血管形成;经过环加氧酶通路调节子宫血管壁上血管舒张类物质的合成［17］。鉴于hCG 的生物学作用，临床测定hCG 水平可用于诊断早期妊娠、滋养细胞疾病并监测治疗和预后。此外还可预测不良妊娠结局，如早期异位妊娠、先兆流产、辅助生殖妊娠结局、胎儿宫内生长受限、胎膜早破、唐氏综合征、PE 等。

3 hCG 与PE

3．1 R-hCG 与PE

Smith 早在1934 年就发现在PE 患者血清中hCG 水平明显升高。20 世纪50 年代有学者发现在妊娠期高血压疾病孕妇血清中hCG 水平较同孕周正常妊娠孕妇明显升高。邹璐等［18］检测10～14 周单胎妊娠孕妇血清hCG 水平，PE 组血清hCG 水平为(50．61±0．34) U/ml，对照组hCG 水平为( 38．22±0.41) U/ml( P＜0．05) 。郑琪珍等［19］对孕15 ～20 周孕妇血清进行检测，发现重度PE 组血清hCG 的MoM 值为1．7，正常对照组MoM 值为0．96( P=0.021) 。PE 患者血清hCG 升高现象引起研究者高度重视，认为孕妇血清中hCG 这种变化可能预示PE 发病风险增加。研究发现，PE 孕妇在胎盘娩出后多数症状能迅速缓解，而目前流行病学和实验数据支持胎盘在PE 的病理生理学中起关键作用，这些数据显示:胎盘组织是发生PE 所必须的因素，但胎儿不是;在胎盘娩出后，PE 总是可以治愈，因此提示PE 可能是胎盘相关性疾病［20-22］。而hCG 大多数是由胎盘滋养细胞合成的，血清hCG 的水平与胎盘功能及滋养细胞密切相关。根据上述PE 患者血清hCG 升高，且二者均与胎盘关系密切，目前已有研究者把动态检测血清hCG 水平与其他生化因子相结合预测PE 发病，根据检测孕周及联合的生化因子不同，对预测PE的敏感性及特异性有所差异［23］。

3．2 H-hCG 与PE

Keikkala 等［24］用巢式病例对照研究，检测孕8～13 周孕妇血清中H-hCG 浓度中位数及H-hCG 占总hCG 百分比，结果发现PE 组血清H-hCG 中位数及H-hCG 百分比均低于对照组，尤其是早发型PEH-hCG 百分比较对照组低( P ＜0．001) 。Keikkala等［25］检测孕14 ～17 周孕妇血清H-hCG 浓度及HhCG 占总hCG 百分比，发现PE 组孕妇血清H-hCG浓度及H-hCG 占总hCG 百分比随着孕周增加而下降( P＜0．001) ，且PE 组H-hCG 浓度及H-hCG 百分比较对照组低。PE 患者血清H-hCG 较正常对照组降低，可能与胎盘滋养细胞浸润受损有关，目前已有研究者通过检测血清H-hCG 水平用于预测PE。

3．3 与PE 相关生化指标

张燕等［26］通过对PE 患者及正常妊娠孕妇的胎盘研究发现，VEGF 阳性表达率正常对照组为86．7%、晚发型PE 组为61．4%、早发型PE 组为32．2%( P＜0．05) 。目前已有很多研究者将VEGF 作为预测PE 的又一生化因子。Kumar 等［27］对早孕期妇女进行前瞻性队列研究，发现妊娠期高血压组患者PIGF 值为30．42±10．22pg/ml，对照组PIGF 值为37．31±13．28pg/ml( P＜0．001) 。Keikkala 等［28］发现PE患者血清PIGF 较对照组低。根据这一研究发现，众多研究者将PIGF 作为预测PE 的生化因子。

3．4 PE 患者血清hCG 变化机制

根据上述，PE 患者血清H-hCG 降低、VEGF 及PIGF 表达水平下调，而R-hCG 水平升高。H-hCG、VEGF、PIGF 均与促进滋养细胞浸润有关，PE 患者血清中上述3 个因子降低，使滋养细胞浸润能力下降，从而使子宫螺旋动脉重铸障碍，胎盘浅着床，导致胎盘血流灌注不足，缺血缺氧的胎盘诱发内皮细胞损伤，释放大量炎症因子，形成炎症级联效应和过度炎症的发生，引起PE 的相关症状。关于PE 患者血清R-hCG 升高机制目前尚不明确。Esterman等［29］推测，PE 患者胎盘浅着床，组织灌注不足，为了维持妊娠，导致滋养细胞反应性增生，增生的滋养细胞迅速转化为合体滋养细胞，使R-hCG 生成增多。吴英等［30］研究发现PE 患者的胎盘中存在增生的合体滋养细胞，有学者认为胎盘的这种变化是引起R-hCG 增高的病理基础。孔德华等［31］认为PE 患者血清R-hCG 升高是机体的一种代偿机制，对机体有保护作用，胎盘滋养细胞生成增多，使hCG合成增多。

4 小结

鉴于上述研究，PE 患者较正常妊娠孕妇血清RhCG 升高而H-hCG 降低。已有研究者根据PE 与血清hCG 这种相关性，将R-hCG 和H-hCG 水平变化用于PE 的预测，并取得了良好的效果，但目前PE 与血清hCG 这种相关性的机制尚不明确，需要进一步研究。PE 可引起严重不良妊娠结局。有研究发现服用低剂量阿司匹林可预防PE 发生;补钙可降低先前严重PE 孕妇的血压;最新研究发现，联合使用二甲双胍和艾美拉唑可作为预防和治疗PE 的药物［32-34］。上述各种药物主要以预防PE 为主，目前PE 尚无有效治疗措施，终止妊娠是唯一有效方法。