低剂量阿司匹林对子痫前期孕妇妊娠结局的影响

郭凯敏 许 可 赖毓冕*

1．广州市妇女儿童医疗中心( 510623) ;2．广州医科大学第一临床医学院

子痫前期( PE) 是产科常见合并症［1］，早期干预意义重大。阿司匹林可用于解热镇痛、预防各种缺血性脑血管病的发生、抗血小板聚集等方面，自1978 年Goodlin 等提出低剂量阿司匹林( LDA，50 ～150 mg/d) 在PE 中的作用至今，已有多项多中心双盲研究表明，LDA 对PE 尤其是PE 高危因素者有预防作用［2-3］。学术界对其使用争议包括:需要治疗的人群、最佳剂量、开始及停止治疗的孕周等，并对此展开了深入的研究［4-9］。2017 年新英格兰杂志发表的一项前瞻性、多中心研究结果显示，PE 单胎高危人群自妊娠11～14 周始口服阿司匹林( 150mg/d) 至妊娠36 周，与安慰剂组相比，可降低60%的PE 早产发生率［10］。而对高危人群未预防性使用阿司匹林是否具有一定的预防作用。本文对确诊轻度子痫前期病例资料进行回顾性分析，探讨应用阿司匹林处理后的妊娠结局。

1 对象与方法

1．1 研究对象

回顾性收集2016 年1 月1 日—2017 年12 月31 日在本中心产科正规产检并分娩的所有单胎、初次妊娠、PE 孕产妇作为研究对象。纳入标准: 年龄18～35 岁; 单胎、初次妊娠; 孕前体质指数( BMI) ＜28kg/m2;既往无慢性病史; 无其他妊娠合并症或并发症。排除标准: 双胎或多胎妊娠; 有吸烟史; 孕前患有糖尿病、高血压、心血管疾病、肾病、肥胖、胃肠疾病等内科合并症; 本次妊娠有妊娠期高血压疾病以外的并发症;抑郁等心理疾患; 经治疗的不孕症;流产或早产;死胎或死产。将使用阿司匹林165 例为治疗组，未使用阿司匹林193 例为对照组。

1．2 诊断标准

妊娠期高血压疾病诊断标准参照人民卫生出版社《妇产科学》( 第八版) 教材。①分类:妊娠期高血压、PE、子痫、慢性高血压并发子痫前期以及妊娠合并慢性高血压;②胎盘早剥: 妊娠20 周以后或分娩期正常位置的胎盘在胎儿娩出前，部分或全部从子宫壁剥离;③胎儿生长受限:孕37 周后，胎儿出生体重＜2500 g，或低于同孕龄平均体重的两个标准差，或低于同孕龄正常体重的第十百分位数; ④新生儿黄疸:新生儿血清胆红素≥12g/dl; ⑤产后出血: 胎儿娩出后24 h 内失血量＞500 ml( 阴道产者) /1000ml( 剖宫产者) 。

1．3 阿司匹林使用

自诊断妊娠期高血压疾病开始预防性使用阿司匹林( 100mg/d)，至妊娠36 周止。

1．4 方法

记录两组孕妇年龄、BMI，妊娠结局如分娩方式、分娩孕周、新生儿体重、低出生体重儿、新生儿窒息、新生儿黄疸、新生儿入住NICU 率及母体并发症产后出血、胎盘早剥、胎儿生长受限等情况。

1．5 统计学处理

采用SPSS22．0 软件进行分析，计数资料使用百分比表示，差异分析使用卡方检验或Fisher’s 精确检验;符合正态分布的计量资料以均数±标准差( 珋x±s) 表示，采用t 检验，不符合正态分布的计量资料以中位数( 上、下四分位数) 表示，采用秩和检验。P＜0．05 为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 一般资料比较

两组孕产妇年龄、BMI、孕期体重增加等比较差异无统计学意义( P＞0．05) 。见表1。

2．2 两组孕产妇合并症/并发症比较

两组相比，胎儿生长受限的发生差异有统计学意义，而产后出血、胎盘早剥等比较差异无统计学意义，见表2。

表1 两组产妇一般资料比较(

表1 两组产妇一般资料比较(

分组 例数 年龄( 岁)BMI( kg/m2)孕期体重增加( kg)治疗组 165 29．6±3．3 24．5±1．7 16．9±4．6对照组 193 28．9±3．7 24．6±1．8 16．0±4．6 t 2．593 0．326 0．114 P 0．068 0．716 0．061

表2 两组孕产妇合并症、并发症比较［例(%)］

2．3 两组孕产妇妊娠结局比较

两组分娩孕周、新生儿体重、新生儿黄疸存在差异( P＜0．05) ，而剖宫产率、新生儿窒息率、新生儿入住NICU 率两组比较无差异( P＞0．05) 。见表3。

表3 两组孕产妇妊娠结局比较［例(%］

3 讨论

PE 发病机制复杂，可导致母体多器官功能障碍，治疗方法包括解痉、降压等，但随妊娠进展其病情逐渐加重，只有终止妊娠、胎盘娩出后方能缓解，PE 的预防非常重要［11］。LDA 能有效地抑制血小板合成血栓素A2( TXA2) ，但不影响血管壁前列环素I2( PGI2) 的合成，从而使TXA2/PGI2 平衡趋向于PGI2 占优势，抑制血小板活性，预防微血栓形成，改善局部血液循环［12］。是预防子痫前期较有效的方案，但其机制尚未阐明。目前国内外指南只提及LDA 对PE 的预防作用［2-3］，高危因素包括初产、既往PE 病史、慢性高血压史、慢性肾病史或两者皆有，栓塞史，多胎妊娠，胚胎移植术后，PE 家族史，肥胖，系统性红斑狼疮和＞40 岁的高龄产妇等［13］。若高危人群在妊娠早期未能用药，妊娠中晚期或者发病后使用LDA 作用如何，尚缺乏相关研究。因此本研究选择已诊断妊娠期高血压疾病资料进行研究以探讨阿司匹林的作用。

本研究结果，LDA 治疗组分娩孕周、出生体重等高于对照组，胎儿生长受限、低出生体重儿及新生儿黄疸的发生率低于对照组。说明孕期发现妊娠期高血压疾病，使用阿司匹林治疗可延长分娩孕周，增加出生体重，降低新生儿黄疸的发生率。1993 年，Sibai 等［14］对3135 名初次妊娠女性进行随机对照试验，试验组自妊娠13～25 周开始每天服用60 mg 阿司匹林至分娩，结果提示基础收缩压在120 ～134 mmHg 的妊娠期女性应用阿司匹林后PE 的发病率明显降低。认为，在妊娠中晚期妊娠期高血压疾病者使用阿司匹林仍然具有减轻病情、延长孕周、增加出生体重的作用，与本研究基本一致。Duley 等［15］的meta 分析发现，LDA 与安慰剂治疗PE 的疗效相比，早产发生率减少了8%、低出生体重儿的发生率减少了10%。这也说明了LDA 对改善PE 母儿预后有一定的作用。尽管有meta 分析显示，使用LDA若不考虑孕龄则对胎儿生长受限无明显改善作用，而孕16 周前使用可明显减少胎儿生长受限的发生［5，16］。但仍不能完全否认LDA 对延长孕周及减少胎儿生长受限的作用。

作为抗凝药物，许多学者担忧LDA 对产后出血、胎盘早剥等孕产妇并发症的影响作用。多个研究报道了孕期使用LDA 并未增加胎盘早剥的发生风险，仅有的研究发现胎盘早剥在LDA 治疗组轻微增加，可能与妊娠时间延长相关。使用LDA 尚未发现增加产后出血的发生［17］。本研究中产后出血、胎盘早剥等母体并发症发生率在LDA 治疗组与对照组相比并未见差异，说明LDA 使用的安全性。

发生剖宫产、新生儿窒息、入住NICU 等影响因素更为复杂，本研究中LDA 治疗组与对照组这几项指标比较未见统计学差异，可能与样本量不足、使用阿司匹林时机以及其他混杂因素等有关，有望将来通过前瞻性研究明确。

总之，PE 是一个病因复杂、使用LDA 有一定预防作用的疾病，目前推荐PE 单胎高危人群自妊娠11～14 周开始150mg/d 口服 阿司匹林至妊娠36周。然而对于妊娠早期未能口服LDA，在妊娠中、晚期或者发病后使用LDA 仍可在不增加并发症情况下延长孕周，增加新生儿体重，减少胎儿生长受限等发生。