基因测序助力精准止痛

文/中日医院疼痛科主任医师 樊碧发 主治医师 刘波涛 图片提供/壹 图

众所周知，我国的临床治疗正在从“千人一药，千人一量”逐步迈向“精准医疗”，很多读者这几年也经常在新闻中见过“精准医疗”这个词。那么，精准医疗是什么？在疼痛诊疗中又有什么样的地位呢？精准医疗是不是可以让医生对于疼痛性疾病做到未雨绸缪呢？下面我们就这些问题向读者朋友们作一个简要的介绍。

精准医疗又称为个性化医疗，是一种新型的医学研究模式和临床应用模式，基于个体类型制订个体化治疗方案，依据个体基因特征、环境以及生活习惯，为患者量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化，提高疾病诊治与预防效果。可以看出，精准医疗与我们以往的医疗模式相比，其突出的特点是更加具有针对性、高效性、预防性。

我们每个人都有自己特有的药物基因，这其中就包括镇痛药物。这些基因决定了药物代谢和耐受剂量，那么通过对这些特有的镇痛药物基因的研究检测，可实现对疼痛患者的药物特有基因进行分析，制订出最佳的镇痛药物使用方案，使那些需要长期用药的慢性疼痛患者用药更安全、更有效。

中日医院在精准医学领域耕耘不辍，牵头成立了中国精准医学临床研究与应用联盟，建立了拥有1600余家医院的协作网络，牵头制订了指导性技术手册——《精准医学：药物治疗纲要》，涵盖了我国上市的116种药物的精准治疗。中日医院疼痛科作为国家临床重点专科，也在临床诊疗中充分发挥疼痛基因测序技术的强大优势，开展精准医疗下的个性化疼痛诊疗服务。

接下来，我们就对目前已经常规开展的一些疼痛相关基因测序项目进行介绍，进一步细化的内容将在以后的文章中进行系统化的叙述。

1 长期使用非甾体消炎镇痛药(NSAIDs)的患者

患有骨性关节炎、痛风或网球肘等慢性疼痛的老年患者，可能会长期服用非甾体消炎镇痛药，比如吲哚美辛、双氯芬酸盐、布洛芬、萘普生、塞来昔布等，而我们知道，长期服用这些药物时要高度警惕消化道出血的风险。怎样才能在患者服用这些药物前就能预测患者出现消化道出血的风险呢？过去是无差别地提醒每一位患者服药后注意预防消化道出血，那么有些患者就因为对于这种潜在风险的恐惧而放弃服药或减量服药，造成镇痛效果不佳。现在可以检测CYP2C9＊3(1075A C)、CYP2C8＊3(7225G A)、CYP2C8＊3(35506T C)，检测结果分别是CC型、AA型和CC型的患者，说明其代谢酶活性减弱，药物容易蓄积导致不良反应，尤其是消化道出血风险升高，需要酌情调整剂量。

2 需要服用卡马西平的三叉神经痛患者

卡马西平作为一线抗癫痫药物，常用于癫痫和三叉神经痛的治疗，不良反应有视力模糊或复视，肝脏及血液系统受损；还有部分患者会出现皮肤不良反应，包括轻度斑丘疹、Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)及药物超敏综合征(DHS)等。其中SJS和TEN是严重的皮肤和黏膜反应，可导致永久性残疾甚至致命。据文献报道，TEN的致死率高达40%。研究表明，上述这些严重的皮肤不良反应与人类白细胞抗原(HLA)基因密切相关。值得注意的是，研究已经证实，卡马西平导致SJS或TEN的发生与人种具有明显的关系，亚洲人群以及华裔汉族较容易出现这些严重并发症。中国、泰国、印度及马来西亚等国家的人口中HLA-B＊1502与卡马西平所致SJS或TEN有很强的相关性。因此，美国食品药品管理局(FDA)在2014版的卡马西平药品说明书上注明，推荐亚洲人群、华裔汉族在使用卡马西平之前进行HLA-B＊1502基因筛查。

以往在首次使用卡马西平时，医生都要提醒患者定期检测肝功能和血常规；现在则建议首次使用卡马西平治疗三叉神经痛前，对遗传上属于危险人群的患者可进行HLA-B＊1502等位基因的筛查，避免携带HLA-B＊1502的患者使用卡马西平，以减少或避免由卡马西平引起SJS或TEN的药物不良反应事件的发生。

3 需要使用双膦酸盐的骨质疏松症患者

骨质疏松症是中老年人常见致痛性疾病之一，特别是对于绝经后女性，更是需要重点关注的疾病。双膦酸盐是目前治疗骨质疏松症的常用药物，包括依替膦酸、唑来膦酸、阿伦膦酸、利塞膦酸等。这些药物有的需要空腹使用、有的需要肌酐清除率满足一定的条件、有的对上消化道可能产生刺激、有的可能引发罕见的下颌骨坏死等，所以如果能提前预测自己使用这些药物的疗效情况，将会有助于患者做出更好的选择。

现在可以通过检测FDPS(T G)来辅助预测双膦酸盐的治疗。结果一般为TT型、GT型或GG型。前者使用双膦酸盐治疗骨质疏松症的效果可能最好，后两者的效果会逐步降低。前者在中国人的分布为7.0%，后两者均为46.5%。

4 需要使用吗啡等强阿片类药物的慢性疼痛患者(包括癌性疼痛)

对于慢性疼痛患者而言，特别是癌性疼痛患者，可待因、曲马朵、羟考酮、吗啡等药物都可能是需要长期服用的。考虑到这些药物存在的不良反应，诸如便秘、恶心、头晕、皮肤瘙痒、尿潴留、免疫功能变化等，如果能预测患者对于某些阿片类药物是否敏感，或者是某种给药途径会更有效，那将大大提高疼痛患者使用阿片类药物的疗效并减少或减轻不良反应。

目前可以检测的相关基因有：CYP2D6(2850C T)、CYP2D6(100C T)、CYP2D6(1758G A)、ABCB1(3435T C)、OPRM1(118A G)、UGT2B7(802T C)。通过这些基因检测，可以更加有效地帮助疼痛科医生进行个体化治疗。譬如，ABCB1(3435T C)可以帮助我们预判阿片类药物的镇痛效果是通过口服途径更好，还是通过鞘内途径更好，这样可以更及时地指导医生选择最有利于患者镇痛的给药途径。

5 需要服用地西泮改善睡眠的慢性疼痛患者

地西泮，也就是常说的安定，是慢性疼痛患者用于改善睡眠的常用药物。以往会有这样的情况：有的患者使用一粒就能良好入睡，有的患者则服用两粒甚至超剂量使用都不能改善睡眠质量。

现在可以通过检测CYP2C19＊2(G A)、CYP2C19＊3(G A)、CYP2C19＊17(C T)来预测服用地西泮的镇静催眠效果。一般分为PM、IM、EM和UM型，PM患者代谢慢，血药浓度较高，镇静催眠效果最佳，IM型和EM型依次降低，UM型则容易出现治疗失败的情况。

6 因疼痛而长期卧床静息的患者

很多患者都会因为慢性疼痛而不得不长期卧床，这就会导致一个非常严重问题——深静脉血栓形成。通过检测PAI-1(4G/5G)和F5(41721G A)，可以预测发生静脉血栓的风险。

PAI-1基因是纤溶酶原激活物抑制物基因，4G4G型和4G5G型患者发生静脉血栓的风险分别是5G5G型(正常纤溶型)的6.35倍和4.85倍。有风险的患者，纤溶能力减弱，形成血栓的风险增高。

F5基因可以分为AG、AA和GG型。前两者发生静脉血栓的风险分别是GG型的2.7倍和18.0倍。

总之，这些特定的镇痛药物基因的检测、研究与发现，将是未来开展和实现“疼痛患者个性化用药、精准医疗”的基石。疼痛药物基因相关研究有助于疼痛科医生更有针对性地临床用药，帮助其提供个性化药物治疗和开展精准医疗下的全面镇痛治疗。

小贴士：

目前中日医院疼痛科门诊已试验性地开展了疼痛科医生和临床药师的联合门诊，为慢性疼痛患者提供疼痛诊疗相关基因检测方面的咨询，今后还将逐步扩大联合门诊所涉及的范围。