美国医疗器械“522上市后监测研究”介绍与启示

胡煜雯 胡济民 江苏省医疗器械检验所 （江苏 南京 210019）

在美国，医疗器械上市后，医疗器械制造商以及其他涉及器械分配的公司必须遵循一定的要求和规定。美国食品药品监督管理局（FDA）会对于上市后的医疗器械进行监测，主要有五种监测途径：医疗器械不良事件报告（Medical Device Reporting，MDR）、医疗器械安全检测网络（MedSun）、批准后研究（Post-Approval Studies，PAS）、“522上市后监测研究”（522 Postmarket Surveillance Studies）和FDA自主研究（FDA Discretionary Studies）[1]。

其中“522上市后监测研究”是由《联邦食品，药物和化妆品法案》（FD&C Act）第522章节授权FDA对部分Ⅱ、Ⅲ类医疗器械实施强制性上市后监测，是一种具有预防性的上市后监测行为。器械和辐射健康中心（CDRH）是FDA的下属单位，负责管理美国境内所有的医疗器械和辐射健康相关的产品。“522上市后监测研究”项目现由CDRH的监测和生物统计办公室（OSB）负责[2]。

1.需要“522上市后监测研究”的情况

FD&C Act规定只要满足下列条件之一的医疗器械（Ⅱ、Ⅲ类），均要进行522上市后监测：①该器械的失败可能造成严重的不良健康后果；②该器械预计在儿童群体中有重要的用途；③该器械打算植入体内一年以上；④该器械旨在成为用户机构（指医院、疗养院、门诊手术室/门诊诊断治疗场所）外使用的维持生命或生命支持设备。若无特殊情况，该器械制造商未完成522上市后监测，FDA将根据FD&C Act对其进行警告、没收该器械、罚款或起诉[3]。

2.“522上市后监测研究”流程

2.1 问题的识别和确认（“522上市后监测研究”前期工作）

FDA会根据一系列的参考因素在一个医疗器械产品生命周期的任何阶段识别出该器械需要进行上市后监测的潜在问题。这些参考因素包括不良事件报告、纠正性措施、召回信息、上市后数据分析、上市前数据审查、其他政府机构报告或科研文献综述。在OSB决定该问题是否符合法定要求之后，CDRH会组织一个各中心联合小组（pre-522小组），严格按照FD&C Act并结合合理的数据和外部情报，对该问题进行深入的审查，来确认该问题是否需要进行“522上市后监测研究”。

2.2 522监测信的下达

当问题确认后，由OSB的主任发布522监测信（522 order）并下达给该器械制造商。522监测信必须指明该器械上市申请类型、存在的公众健康问题、该522监测信的合理性，并且给出上市后监测建议来帮助制造商制定上市后监测计划。

每份522监测信都有对应的六位数上市后监测（PS）编码（PS######）。制造商在提交522上市后监测计划时必须注明对应的PS编码。一份522监测信可能会有多个上市后监测要求，每一个要求均需要一份单独的522上市后监测计划。

2.3 522上市后监测计划的提交及确认

制造商必须在收到522监测信的30d内提交522上市后监测计划。FDA将在计划提交后60d内审查并作出回复。

制造商提交的522上市后监测计划一般需包含该计划制定的背景、目的、方案设计、假设情况、对应的患者人群、抽样数量、后续跟进措施、数据收集及分析方法、过渡性报告和最终报告的时间节点等。

FDA会根据不同的医疗器械相关的公众健康问题来制定不同类型的上市后监测。主要有12种类型：随机临床试验、预防性群组研究、回顾性研究、横向研究、加强性监测、主动性监测、基于注册的全面联合性监测、元分析、预防性及回顾性研究、病例对照研究、实验室研究和动物研究。

2.4 522上市后监测计划的实施

制造商必须在522监测信下达的15个月内执行522上市后监测计划。21 CFR（美国联邦法规第21部分）规定制造商必须提交522上市后监测计划过渡性报告和最终报告。

2.4.1过渡性报告

若FDA未提出特殊要求，在522上市后监测计划开始实施的前两年内的每6个月、2年后的每1年内制造商均需要提交过渡性监测报告，FDA将在收到报告的60d之内审查并回复。OSB会审查过渡性监测报告的完整性、试验预期状态和实际状态的对比、进展延迟的原因和解决方案、报告中的信息是否涉及其他公共健康问题。OSB还会联合CDRH的其他部门对过渡性监测报告报告数据的合理性进行评估。若对数据提出质疑或认为数据不完整，FDA将会通过告知书或审查会议要求制造商补充数据。若认为报告中的信息会引起新的器械安全有效性问题，FDA将要求制造商采取例如更换标签、发布安全通知等合法的途径来处理这些新问题。

2.4.2最终报告

FDA建议制造商在“522上市后监测研究”完成的3个月内提交最终报告。最终报告的提交标志着522监测信的终止，或上市后监测计划的完成。报告需要写明是否达到522监测信的要求。OSB会联合CDRH其他部门共同审阅最终报告，FDA将于最终报告提交的90d内做出答复。

2.4.3过渡性报告和最终报告的内容

FDA建议报告中体现出制造商的基础信息、报告信息和上市后监测研究信息。基本信息包含：PS号码、制造商名称、联系方式、该产品注册的类型、522监测信下达时间、522上市后监测计划的时间节点、器械名称及型号；报告信息包含：报告的时间节点、该报告中的研究数据、报告类型（过渡性报告/最终报告）；上市后监测研究信息包含：该监测研究的目的、目标人群、对监测研究进程中的重要节点的总结、收集对研究对象每个追踪时间节点的数据、对监测研究中不与预期相符的情况的解释、对结果的总结和解释。

2.5 “522上市后监测研究”的数据库

CDRH建立了一个自动化内部跟踪系统，可以有效地识别每个“522上市后监测研究”的状态。此外，CDRH设置一个公开的数据库，让所有利益相关者都能了解每个“522上市后监测研究”的进展情况，公众也可以查询到任意一项522上市后监测计划研究的信息和内容[4]。

3.思考与启示

3.1注重预防性手段对医疗器械进行监测

针对医疗器械上市后的管理，FDA不仅仅局限于反应性行动，还把预防性的风险防控放在监管工作中的重要位置。522上市后监测实施前期，FDA会利用各种数据来对器械生命周期的每一个环节识别潜在的风险，提前防范器械可能会发生严重的不良事件。在522上市后监测实施过程中，针对不同的问题严格制定监测研究计划，保证了监测研究的严谨性、科学性、合理性和有效性。通过“522上市后监测研究”，有效地控制风险的扩大。在整个监测过程中，FDA亦会紧密关注可能出现的新风险，并联系企业对新风险采取有效措施。

我国正在逐步完善不良事件报告和器械召回的相关规章制度，但是对器械潜在风险的预防性监测还有待进一步的重视，全国性的可追溯的医疗器械信息系统有待健全，将反应性监测与预防性监测相结合。

3.2 利用各方资源和数据对医疗器械进行监测

FDA目前对外公开有25个医疗器械相关数据库，在整个522上市后监测过程中，FDA采用了多数据系统，如全球唯一器械识别（UDI）数据、上市前批准信息、真实世界（Real-World）数据等，提高了监测决策的效率。此外，FDA还拥有一批外部资源来帮助FDA分析、交流医疗器械的风险信息，如其他政府部门、医疗机构、研究机构、大学等。CDRH与美国国家科学院合作，收集整合神经和理疗类医疗器械的临床试验数据，推进美国神经技术安全有效性的发展[5]；与美国卫生保健研究质量局和美国消费品安全委员会相关专家合作用来计算出院患者医疗器械不良事件的程度和经济后果，评估医疗器械对公众健康的负担和识别公众健康的潜在风险[6]。

我国现阶段收集的数据基于医疗器械的基础数据，还未对真实世界的数据进行收集整合。真实世界的数据更能反映医疗器械上市后的现实情况。此外，可以增加和其他各政府部门、研究院所的沟通和合作，合理利用一切与医疗器械相关的资源。

4.结语

本文介绍了FDA的“522上市后监测研究”，FDA针对上市后医疗器械监测还有其他途径。应更多地借鉴FDA监管的思路，了解其监管方法，结合我国医疗器械行业实情和现状，提高医疗器械现代化监管水平，促进信息的沟通和利用，对医疗器械上市后监测要“防控”“处理”两手抓，在确保公众用械安全的基础上进一步提高国民健康水平。

[1] The U.S. Food and Drug Administration. Strengthening our national system for medical device postmarket Surveillance[EB/OL].2012-09.https://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOきces/OきceofMedicalProductsandTobacco/CDRH/CDRHReports/UCM301924.pdf.

[2] The U.S. Food and Drug Administration. 522 Postmarket Surveillance Studies[EB/OL].2016-05-13.https://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/PostmarketRequirements/PostmarketSurveillance/default.htm.

[3] The U.S. Food and Drug Administration. Announcing Final Guidance on Postmarket Surveillance Under Section 522 of the Food, Drug, and Cosmetic Act and FDA Webinar on the Final Guidance[EB/OL].2016-06-28.https://www.fda.gov/downloads/Training/CDRHLearn/UCM510570.pdf.

[4] The U.S. Food and Drug Administration. 522 Postmarket Surveillance Studies Database[EB/OL].2018-02-05.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMA/pss.cfm.

[5] The U.S. Food and Drug Administration. Medical Device Databases and Resources[EB/OL].2018-01-24.https://www.fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/neurologicaldevices/ucm528801.htm.

[6] 张素敏,姚瑶.美国医疗器械上市后安全性监测框架及特点[J].中国药物警戒,2009,6(4):244-246.