抗Jo-1抗体综合征两例报道并文献复习

杨洁，苏娟，柴克霞

抗Jo-1抗体是一种抗氨基酰转运RNA（t-RNA）合成酶抗体，抗氨基酰t-RNA合成酶抗体阳性患者与抗合成酶抗体综合征（anti-synthetase syndrome，ASS）有相似的主要临床表现，包括间质性肺病、多关节炎、肌炎、雷诺现象、指（趾）过度硬化/钙化等。目前，抗Jo-1抗体是常见的抗合成酶抗体之一，在多发性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）患者中阳性率为20%～30%［1］，抗Jo-1抗体阳性ASS患者中50%～100%合并有肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）［2-3］。有上述临床表现且抗Jo-1抗体阳性者称为抗Jo-1抗体综合征。抗Jo-1抗体综合征临床少见，但由于其临床表现多样，容易造成漏诊和误诊。本文报道了两例抗Jo-1抗体综合征患者的临床诊治经过，并通过文献复习，分析抗Jo-1抗体综合征的临床特征、发病机制、诊断及治疗进展，以期为临床医生对抗Jo-1抗体综合征的诊治提供帮助。

1 病例简介

患者1，女，47岁，因“胸闷、气促半年，咳嗽20 d”于2016-06-06收入青海大学附属医院风湿免疫科。患者于半年前劳累后感心慌、胸闷、气促，活动后加重，休息后症状缓解，无平卧受限，未重视及治疗。20 d前受凉后出现咳嗽、咳痰，白色黏痰，咳鲜红色血痰2口，偶有血丝痰，伴双上肢近端肌肉酸痛，无肌无力，偶有右膝关节疼痛，无肿胀畸形，无皮疹、发热，无肢端硬化及雷诺现象。于当地其他医院查肌酸激酶（CK）2 891 U/L（参考范围：0～195 U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）71 U/L（参考范围：0～24 U/L），C反应蛋白（CRP）14.6 mg/L（参考范围：0～8.0 mg/L），抗链球菌素“O”561 U/ml（参考范围：0～200 U/ml），红细胞沉降率（ESR）26 mm/h（参考范围：0～20 mm/h），脑利钠肽（BNP）1 620 ng/L（参考范围：0～100 ng/L），γ-干扰素释放试验、痰结核抗体阴性。给予降血压、利尿、抗感染等治疗，双上肢近端肌肉酸痛缓解，胸闷、气促无明显好转。入住本院后查体：体温36.5 ℃，脉搏84次/min，呼吸20次/min，血压150/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），口唇不绀，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及Velcro啰音，双膝关节触及骨擦感，四肢肌力正常，近端肌肉无压痛。实验室检查：血常规、便常规、肾功能、电解质、痰真菌涂片及培养无异常；免疫相关检查：类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体、补体C3、补体C4均在参考范围内，IgG 19.1 g/L（参考范围：7～16 g/L）；炎性指标：CRP 14 mg/L，ESR在参考范围内。肌酶谱：ALT 102 U/L（参考范围：0～38 U/L），AST 123 U/L（参考范围：0～38 U/L），乳酸脱氢酶（LDH）551 U/L（参考范围：140～270 U/L），α-羟丁酸脱氢酶（HBDH）491 U/L（参考范围：75～195 U/L），CK 3 014 U/L，CK-MB 76 U/L，肌红蛋白（Myo）950 μg/L（参考范围：0～85 μg/L）。自身抗体：抗SSA抗体+，抗Jo-1抗体+++，抗核抗体1∶100核颗粒胞质颗粒型。血气分析（吸氧）：pH 7.4，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）36.5 mm Hg，动脉血氧分压（PaO2）65.5 mm Hg。肿瘤相关指标：非小细胞肺癌相关抗原：4.11 μg/L，糖类抗原（CA）125 44 U/ml（参考范围：0～35 U/ml）。胸部CT：肺间质纤维化改变并多发炎症，以双肺下叶为著，右肺下叶内基底段及左肺上叶下舌段、下叶各基底段支气管扩张，并部分管腔内黏液嵌塞，肺动脉干增宽，心包少量积液，双侧后肋胸膜增厚。心脏彩超：左心室舒张功能减退，右房室瓣少量反流。胃镜：非萎缩性胃炎。肌电图无异常。肺功能：肺活量（VC）为55.1%，用力肺活量（FVC）为66.3%，第1秒用力呼出末容积占预计值百分比（FEV1%）为70.2%，第1秒用力呼出末容积/用力肺活量（FEV1/FVC）为102.9%，一氧化碳弥散量（DLCO）为45.6%，提示弥散功能减低。肌肉活检病理：（肱四头肌）横纹肌组织溶解变性，肌纤维萎缩，肌间淋巴细胞浸润，以CD8阳性细胞为优势。免疫组化：CD4（-），CD8（少许细胞+），CD5（少许细胞+），CD20（-），CD3（少许细胞+）。诊断为抗Jo-1抗体综合征、肺间质纤维化并肺部感染、支气管扩张、高血压3级。给予患者吸氧、乙酰半胱氨酸颗粒（海南赞邦制药有限公司生产，生产批号：0202170701）0.2 g/次，3次/d口服，注射用还原性谷胱甘肽（重庆药友制药有限公司生产，生产批号：0601020）1.2 g/d静点，治疗1周，复查炎性指标正常，但肌酶仍偏高，给予泼尼松片（上海信谊药厂有限公司生产，生产批号：160337）40 mg/d口服治疗，病情稳定后出院。1月后加用复方环磷酰胺片（通化茂详制药有限公司生产，生产批号：A14202154583）50 mg/d口服免疫抑制剂治疗，3个月后复查胸部高分辨CT（HRCT）提示ILD较前好转。

患者2，男，43岁，因“全身多关节疼痛2个月”于2017-06-12收入青海大学附属医院风湿免疫科。2月前患者劳累后出现双肩关节、肘关节、腕关节、双手近端指间关节、双膝关节疼痛，伴双手近端指间关节肿胀，晨僵感，平均持续时间＜1 h/d，伴双上肢近端肌肉酸痛、无力，无皮疹，偶有活动后气促，无咳嗽、咳痰，自服止痛药物效果不佳，渐出现双下肢近端肌肉酸痛、无力，为进一步诊治于本科住院。查体：体温36.5 ℃，脉搏84次/ min，呼吸21次/min，血压120/70 mm Hg，口唇不绀，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及Velcro啰音，双膝关节触及骨擦感，双上肢、双下肢肌力5-，四肢近端肌肉压痛。双肩关节、肘关节、腕关节、双手近端指间关节、双膝关节压痛，双手近端指间关节肿胀。实验室检查：血常规、便常规、肾功能、电解质、CRP、ESR、γ-干扰素释放试验无异。免疫相关检查：补体C3：0.84 g/L，RF、抗环瓜氨酸肽抗体均阴性；自身抗体：抗Jo-1抗体+++，抗核抗体1∶320核颗粒胞质颗粒型。肌酶谱：ALT 151 U/L，AST 184 U/L，LDH 600 U/L，CK 5 118 U/L，CK-MB 79 U/L，Myo 1 258 μg/L。血气分析（吸氧）：pH 7.4，PaCO236 mm Hg，PaO259 mm Hg。IgM 0.529 g/L。肿瘤相关指标：非小细胞肺癌相关抗原：6.46 μg/L。胸部CT：小叶间隔增厚，双肺下叶可见蜂窝状改变，慢性支气管炎、肺气肿、肺大泡；纵隔内多发淋巴结，部分肿大，肺动脉干增粗，双侧后肋胸膜增厚。心脏彩超：左心室舒张功能减退，右房室瓣少量反流。肺 功 能：VC 63.5%，FVC 76.5%，FEV1% 71.2%，FEV1/FVC 101.4%，DLCO 46.8%，提示弥散功能减低。肌电图提示肌源性损害。肌肉活检病理：（肱二头肌）横纹肌组织，肌纤维萎缩，肌间炎性细胞浸润；免疫组化：CD20（散在细胞+），CD3（+），CD8T 细胞（+） ＞CD4T 细胞（+），CD56（-）。诊断为抗Jo-1抗体综合征、肺间质纤维化。给予患者泼尼松片70 mg/d口服，并逐渐减量；静点注射用环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，生产批号：170212）0.8 g/次，1次/月，治疗后1周患者感关节、肌肉疼痛缓解，肌力恢复正常，复查肌酶明显下降。3个月后患者关节、肌肉症状好转，听诊肺部Velcro啰音消失，胸部CT提示ILD明显好转。

2 讨论

抗Jo-1抗体综合征是临床少见的综合征。近年来，人们发现抗氨酰t-RNA合成酶抗体阳性的多发性PM和DM患者具有相似的特征性的临床表现，包括ILD、雷诺现象、多发性关节炎、肌炎、指（趾）过度硬化、面部毛细血管扩张、钙化等，被称为ASS，目前发现的抗氨酰t-RNA合成酶抗体包括抗组氨酰t-RNA合成酶（Jo-1）、苏氨酰t-RNA合成酶（PL-7）、丙氨酰t-RNA合成酶（PL-12）、甘氨酰t-RNA合成酶（EJ）、天冬酰胺t-RNA合成酶（KS）、异亮氨酰t-RNA合成酶（OJ）等 10种抗体，但其中抗Jo-1抗体阳性率最高［4-5］，约20%～30% PM/DM患者的抗Jo-1抗体阳性，而其余抗氨酰t-RNA合成酶抗体阳性率均＜2%。故将有上述表现且抗Jo-1抗体阳性者称为抗Jo-1抗体综合征。本文2例患者符合诊断。该病女性患者更多，男女患病数之比为1∶2.3，目前文献报道均在18岁以后的成年人发病［6］。

2.1 临床表现

2.1.1 炎性肌病 1980年NISHIKAI等［7］从PM患者血清中检测到Jo-1抗体，首次发现抗Jo-1抗体与PM/DM相关。其中60%～80%的DM患者可检出血清抗Jo-1抗体阳性［8-9］。有研究发现抗体的滴度与疾病的严重程度密切相关，病情缓解抗体滴度下降，抗Jo-1抗体阳性的肌炎患者预后更差［10］。有临床病例报道提示在抗Jo-1抗体综合征患者中，炎性肌病相关症状虽很常见，但临床表现往往轻微，常常不做为首发症状而被临床医师忽略，个别患者可无肌肉受累表现［11］。本文中2例患者虽以关节痛、肌痛起病，但肌力减退不明显，与文献报道一致。

2.1.2 ILD ILD是抗Jo-1抗体综合征最突出的临床表现，也是此病发病率和病死率增高的主要原因。抗Jo-1抗体阳性的患者40%～60%有呼吸系统的症状，包括干咳、气促、呼吸困难等［12］，50%～100% 抗 Jo-1抗体综合征合并有 ILD［2-3］。吴婷等［13］纳入971例PM/DM患者，其中抗Jo-1抗体阳性者21例，发现抗Jo-1抗体阳性PM/DM患者中绝大多数（17/21，80.95%）具备典型ILD表现，其中胸部CT表现为双肺网状改变（17例），病灶主要集中在双肺下叶，常常伴有磨玻璃样、片状致密影改变。本文1例以胸闷、气促等肺部表现起病，而实验室检查提示2例患者均有明确ILD，这与文献报道的临床特点一致。

尽管ILD并不在炎性肌病的诊断标准中，但炎性肌病患者中合并ILD的比例确实较高，其发病率为19.9%～78.0%［14］。有文献报道60%～80%肺组织病理学表现为非特异性间质性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）［15-16］，HRCT表现为双肺网格影伴牵拉性支气管扩张，以下肺为著［17］；其次为隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）， 约 占 15%～20%，HRCT表现为肺实变影［17］；寻常型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），约占10%～15%，HRCT表现则以不规则线状影为主，并有不同程度的蜂窝样变，病变最常累及部分为双肺基底部和胸膜下区域［17］；另有小部分患者表现为弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD） 及急性间质性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）［15-16］。组织学可与疾病类型（PM/DM）、病程进展（ 急性或慢性） 及自身抗体相关［18］。有研究报道抗Jo-1抗体综合征合并ILD，除了早期可出现咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛等临床症状，还有一些患者甚至可出现急性呼吸窘迫综合征，这其中50%肺部病理改变为DAD［19］。通过HRCT表现，UIP是抗Jo-1抗体阳性PM/DM患者肺部的主要病理损伤类型；随着病程的延长，病理上以NSIP为主的结缔组织疾病患者可能进展为UIP［20］。ZAMORA等［21］通过肺病理学检查发现，抗Jo-1抗体综合征患者合并ILD的最多见的是机化性肺炎（OP），占26%，其次是NSIP，占23%，而UIP仅占15%，DAD为13%，其余为不能分类的ILD。肺功能检查发现，FCV每年下降易出现在男性患者，而弥散功能障碍逐年加重的病例与HRCT/肺病理学提示的UIP密切相关，通过多变量分析发现，男性、同时合并弥散功能障碍的患者有较高的病死率。

此外，抗Jo-1抗体综合征患者中一半以上存在抗核抗体（ANA）阳性（55%），但值得注意的是，抗SSA抗体阳性的患者合并肺间质纤维化的比例明显高于抗SSA抗体阴性的患者，而且合并抗SSA抗体阳性的患者对于免疫抑制剂的治疗反应较好［22］。

因此，在临床工作中对于疑诊为抗Jo-1抗体综合征患者，需进一步完善HRCT、肺功能，有条件应完善肺病理学检查，并行ANA抗体谱检查有助于进一步的诊治方案的选择以及预后的评估。

2.1.3 关节炎 关节炎是抗Jo-1抗体综合征的另一突出特点。一项国际多中心回顾性研究报道，64.5%的抗Jo-1抗体综合征的患者均有关节炎表现，患者可出现单关节炎、对称性多关节炎、非对称性关节炎等多种临床表现，RF以及抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性率分别是31.5%、13.5%，临床极易误诊为RA［23］，有学者甚至推测在部分RA应用抗TNF-α治疗后，出现间质性肺病伴抗Jo-1抗体阳性的患者，可能病患本身就是抗Jo-1抗体综合征，而不是治疗反应［23］。同样，在抗Jo-1抗体综合征患者中如出现RF以及抗CCP抗体，特别注意可能出现侵蚀性关节破坏。因此建议，以关节炎为主要表现的鉴别诊断中要注意抗Jo-1抗体以及其他抗氨酰t-RNA合成酶抗体的筛查，而抗Jo-1抗体综合征患者首诊应完善RF以及抗CCP抗体检查，以评估病情、判定预后。

2.1.4 其他 除了肌炎、ILD以及关节炎多见外，抗Jo-1抗体综合征常见的临床表现还包括雷诺现象，“技工手”、发热等，消化系统受累包括消化不良以及吞咽困难也较常见［21］。有报道，雷诺现象约占早期病例的2/3［1，24］。该现象可早于炎性肌病数年出现，单独出现雷诺现象要考虑硬皮病或非特异性结缔组织病，但抗 Jo-1抗体阳性者需警惕抗Jo-1抗体综合征［24］。

2.2 发病机制 关于该病的具体发病机制报道较少，目前公认的人类白细胞抗原（HLA）DRB1*0301、DQA1*0501、DQB1*0201基因阳性是出现为抗Jo-1抗体的高危因素，但具体机制不详［25］。抗Jo-1抗体致病的机制近年来提出了多种假设［26］大多数认为肌肉组织是自身抗原的表达部位：一种假设认为某些原因导致Jo-1抗原发生改变，通过肌纤维膜上主要组织相容性复合体（MHC）分子提呈启动自身免疫应答，产生直接针对肌组织的特异性抗体。另一种假设认为炎症造成肌组织坏死或凋亡引起Jo-1抗原的转录后修饰，随着细胞降解，修饰后的Jo-1抗原被吞噬，抗原提呈细胞将其呈递给免疫系统产生抗Jo-1抗体。最近的研究认为，某些趋化活性片段是肌炎真正的自身抗原，最初的始动抗原是来自免疫系统而不是肌肉组织，因此肌炎表现为一种全身多器官受累的疾病，而不仅仅是肌肉病变。因此，抗Jo-1抗体综合征的临床表现各异。有研究报道在抗Jo-1抗体阳性的肌炎患者的肺活检组织中发现肺泡隔有免疫球蛋白和补体的沉积，推测抗Jo-1抗体参与肺部免疫复合物的形成，触发巨噬细胞活化，释放趋化因子，募集中性粒细胞和淋巴细胞，造成肺损伤［1，27］。

2.3 诊断 抗Jo-1抗体综合征的初诊误诊率较高，患者1就诊前半年存在呼吸道症状，其他症状不典型，未予重视及治疗，此次发病于外院仅查胸部CT提示有肺间质性改变，但未查自身抗体而漏诊。1例患者关节症状表现明显，易误诊为类风湿关节炎，因此，对于发现原因不明的间质性肺病及以关节疼痛为首发症状且RF、抗CCP抗体阴性时，应重视询问病史、详细体格检查及自身抗体、肌酶谱测定等协助诊断。

2.4 治疗 抗Jo-1抗体综合征尚无标准治疗方案，但多主张早期应用激素联合免疫抑制剂治疗，临床上多根据患者的症状、肺组织类型、肺活检结果确定单药／联合用药以及初始治疗剂量、疗程等［28］。本文2例患者虽未行肺组织活检明确病理类型，但均接受糖皮质激素联合环磷酰胺治疗，均有一定效果。由于激素和免疫抑制剂的应用易造成继发性感染，故应注意预防感染等不良反应，定期监测。目前已有文献报道免疫球蛋白、利妥昔单抗及T淋巴细胞的外周血自体干细胞移植等方法用于难治性抗Jo-1抗体综合征，均有较好的疗效［4，29］。临床医生应提高对该病的认识，以减少漏诊、误诊，以改善患者预后。

作者贡献：杨洁进行研究的实施与可行性分析，数据收集、整理，结果的分析与解释，撰写论文；杨洁、苏娟、柴克霞进行文章的构思与设计；苏娟进行论文的中、英文修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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