帕金森病吞咽障碍的研究进展①

黄佩玲，方伯言，公维军

1.首都医科大学北京康复医学院，北京市100144；2.首都医科大学附属北京康复医院，北京市100144

帕金森病是临床上较常见的神经变性性疾病，其病理机制主要为黑质多巴胺能神经元丢失和路易小体形成[1]。帕金森病临床表现可分为静止性震颤、肌强直、动作迟缓及姿势平衡障碍的运动性症状和感觉异常、睡眠障碍、自主神经功能紊乱、神经精神异常及行为障碍等非运动性症状[2]。吞咽障碍是常见的非运动性症状，可发生在帕金森病病程的任何时期[3]，发生率高达82%，但主观评估的发生率仅为35%，隐性吞咽障碍患者所占比例较高[4]。随着病情发展，隐性吞咽障碍会发展为显性吞咽障碍，严重程度不断进展。严重的吞咽障碍可导致患者营养不良、社交障碍、焦虑抑郁，更为严重的是吞咽障碍增加误吸风险，进而增加吸入性肺炎风险，可导致帕金森病患者死亡，是帕金森病患者预后的不良因素[3,5]。鉴于吞咽障碍对帕金森病患者预后的重要影响，本文综述帕金森病患者吞咽障碍的发病机制、诊断评估及康复治疗等方面的研究进展，以提高康复医师和康复技术人员对帕金森病吞咽障碍的重视。

1 发病机制

帕金森病发生吞咽障碍的机制尚不明确。有研究者认为，吞咽中枢和外周神经肌肉受累的多巴胺能和非多巴胺能机制受损参与了帕金森病吞咽障碍的发生发展[6]。

Suntrup等[7]的研究发现，在中枢神经系统，帕金森病患者吞咽皮层激活程度显著降低，发生吞咽障碍时降低程度更显著；存在吞咽障碍的患者不发生中枢激活高峰向运动区外侧、运动前区外侧、顶叶侧下转移；因此，帕金森病吞咽障碍与延髓及其他高级中枢调节功能异常有关。脑干和大脑皮质属于非多巴胺能神经系统。Lee等[8]发现，伴有吞咽障碍的帕金森病患者中枢胆碱能活性下降。而帕金森病以中脑黑质多巴胺能神经元丢失和路易小体形成为主要特征，多巴胺能机制在吞咽障碍中发挥重要作用。临床观察到的多巴胺类药物治疗可缓解或加重吞咽障碍，以及脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)对吞咽障碍的影响均说明了这一点。相关研究也进一步验证这一点。如研究发现多巴胺药物治疗对帕金森病吞咽障碍改善起重要作用，对各个阶段、不同程度吞咽障碍，波动性和伴异动症的吞咽障碍有疗效[9]。有研究发现，DBS可改善帕金森病患者的吞咽障碍[10]；但也有研究发现，单侧刺激丘脑底核可使原有的吞咽问题加剧[11]。另外，在帕金森病早期，与吞咽反射有关的孤束核和疑核却很少累及[12]，与此相反，帕金森病吞咽障碍的患者咽反射启动异常十分常见[8]。处于亚临床状态的帕金森病吞咽障碍患者可能通过皮层激活范围及兴奋性的适应性改变代偿性吞咽功能，但随着疾病进展，这种适应性改变无法代偿，从而表现明显的吞咽障碍。

在吞咽相关的外周神经-肌肉研究中，研究者也发现异常。如帕金森病患者支配咽喉肌的神经轴突内及神经肌肉接头处存在α-突触核蛋白沉积[13]，咽、喉感觉神经均存在α-突触核蛋白的沉积，伴吞咽障碍者沉积情况更严重[14]。

吞咽和呼吸功能密切联系。声门下的机械感受器将压力刺激传入各级吞咽中枢，中枢控制和调节吞咽肌肉的收缩程度，进而完成吞咽过程。正常的呼吸吞咽模式为呼气-吞咽-呼气[15]，帕金森病患者呼吸模式多为吸气-吞咽-吸气，异于常人[16-17]。吞咽-吸气模式比例高的帕金森病患者，误吸风险非常高[18]。基于该机制而提出的EMST可明显改善帕金森病吞咽障碍[19]，反向说明呼吸对帕金森病吞咽障碍的重要作用。

2 临床表现

在帕金森病患者中，吞咽障碍起病隐匿，可发生在帕金森病病程的任何时期，与疾病的严重程度无关[3]。

在帕金森病早期阶段，95%～100%患者存在吞咽障碍，多为亚临床状态，患者不易察觉；当患者主观发现吞咽异常，大多发展为中重度[4]。帕金森病患者的吞咽障碍呈现进行性进展，在出现运动症状的平均10～11年后进展为严重的吞咽障碍[20]。帕金森病以吞咽障碍为起病表现的非常少见[21]。

帕金森病患者吞咽各时期均可出现功能障碍，个体差异大。各时期吞咽异常各有特点，又相互影响。各时期吞咽障碍并非单独存在，而是混合出现，共同特点是运动模式异常和协调性降低，具体表现为：口腔期运动速度减慢，幅度减小，协调性变差[22]。舌肌运动异常在口腔期吞咽障碍十分突出，体现为启动困难或延迟、输送速度减慢、水平运动幅度变小、运动模式异常和协调性变差等[12]。咽期存在反射启动延迟，吞咽时间延长，舌根、咽缩肌收缩不全，舌骨前移不充分，舌骨运动不稳定，喉上抬不足，喉前庭关闭异常，会厌折返延迟，会厌运动范围变小[12]，机械感觉减退[23]。食管期出现食管上括约肌松弛障碍、开放不足，食管有效蠕动减弱、输送减慢、食管反流和食管下括约肌开放延迟等[24]。这些异常在吞咽浓稠的食团时更明显，可导致食物残留、渗透、反流、误吸等异常增多。

3 诊断与评估

目前，临床中常用吞咽障碍问卷(Swallowing Disturbance Questionnaire,SDQ)和慕尼黑帕金森病吞咽障碍测试(Munich Dysphagia Test-Parkinson's Disease,MDT-PD)进行帕金森病吞咽障碍的初筛，其敏感性分别为80.5%、81.3%，特异性分别为82%、71%。前者涵盖常见的口腔期(5个问题)、咽期(10个问题)吞咽障碍的症状，能判断吞咽障碍的严重程度，是发现早期帕金森病吞咽障碍的有效手段，缺点在于未能涵盖食管期吞咽障碍；而后者能通过口咽期症状、饮水、进食情况等发现患者的营养状况和轻微甚至无误吸风险的口咽吞咽障碍，可以在帕金森病吞咽障碍患者症状波动等特殊情况时评估患者吞咽功能[25-26]。

在帕金森病的调查问卷中，非运动症状问卷(Non-motor Symptoms Questionnaire,NMSQ)仅有一个关于吞咽障碍的问题，即关于胃肠道部分的题目“吞咽食物或饮水时感到困难或呛咳”，可以提示存在吞咽障碍的可能性，但区分率仅为27%[27]。这一比例甚至低于Meta分析中35%的主观患病率，表明NMSQ低估了帕金森病吞咽障碍发生率[4,28]，因此只能用于症状筛查，不能用于严重程度的判断。统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale,UPDRS)也存在类似的不足[25]。

吞咽造影检查(Videofluoroscopic Swallowing Examination,VFSE)和内镜吞咽检查(Videoendoscoptic Swallowing Study,VESS)被认为是评价吞咽障碍的金标准[29]。临床常用的VFSE可直接观察吞咽各个时期，观察是否有食物或液体的误吸、反流、残留，但X线对被检查者身体可能存在损伤，不宜反复多次进行；检查前需吞咽含造影剂的食物，存在吸入性肺炎的风险，对吞咽障碍严重的患者不适用；同时可能被患者拒绝。另外其不能对舌震颤、食物滞留、误吸等症状及吞咽时喉异常进行量化分析。动态吞咽造影分析软件能进行定量分析，发现吞咽细微变化，预测误吸风险[30]。利用VFSE定量分析研究帕金森病患者吞咽情况的研究报道称，该方法能实现帕金森病患者吞咽情况的个体化评估[31]。VESS可目测咽期声带的功能、咽食物滞留情况、吞咽前后误吸情况等，但在评估咽反射时管腔堵塞，不能观察食团的基本运动情况，同时对咽期检测不全面。但是与VFSE相比，其可在床边进行，对晚期卧床和处于关期的帕金森病患者吞咽评估具有独特优势[32]。

此外，高分辨率测压可检测帕金森病患者并发的食管吞咽障碍，甚至可以识别帕金森病的隐性吞咽障碍[24]。肌电图可对吞咽障碍患者进行客观、定量诊断和随访，区分自发吞咽和主动诱导吞咽，这在不合作帕金森病患者如昏迷、痴呆患者和晚期患者口咽吞咽障碍的评估中十分重要[33]。

4 康复治疗

尽管帕金森病的康复治疗提倡早期、长期干预，并根据患者自身情况和病情发展及时调整干预方案[34]。但是目前临床对帕金森病吞咽障碍的康复治疗，多根据临床症状选择方案，缺乏对帕金森病患者吞咽障碍系统化管理。需要注意的是，帕金森病隐性吞咽障碍和轻度吞咽障碍未能引起足够的注意，得到及时的治疗[4]。吞咽障碍的干预措施包括药物治疗、DBS、吞咽训练、经颅磁刺激。

药物治疗主要是服用多巴胺类药物，对各个阶段均有效，尤其是口腔阶段，对轻中度吞咽障碍的治疗效果优于重度[9]；另外，其对波动性和伴异动症的吞咽障碍也有疗效[9]。

在DBS治疗方面，关于帕金森病吞咽障碍治疗的临床资料较少，处于探索阶段。Troche等[10]认为，刺激丘脑底核、内侧苍白球(globus pallidus interna,GPi)临床治疗效果存在争议：患者自觉吞咽功能改善，但客观性检查未发现证据。三项分别包含11例、14例、18例帕金森病患者的单侧丘脑底核DBS研究中均发现，患者主观感觉吞咽功能改善，但VFSE、VESS检查未发现相关改善[35-37]。其他研究显示不同的结果。在一项对7例冻结步态伴吞咽障碍的帕金森病患者行单侧丘脑底核DBS治疗的随机双盲研究中发现，60 Hz刺激与130 Hz相比，误吸频率明显减少57%(VFSE)，主观吞咽障碍减少80%(吞咽问卷)[38]。Termsarasab等[39]在对1例存在异动症及轻度吞咽障碍的晚期帕金森病患者行双侧丘脑底核DBS后发现，不同电压下吞咽功能可以有相反的改变，高电压时吞咽障碍改善，而低电压时加重。因此，低频、高压将成为帕金森病伴吞咽障碍患者进行DBS调控的重要考量。单侧刺激丘脑底核可加剧吞咽异常情况，单侧刺激GPi对患者的吞咽功能影响不明显，无治疗意义[11]。这为帕金森病伴吞咽障碍患者治疗方案位点的选择提供参考意见。

综上所述，进行DBS治疗需考虑患者吞咽状况，以个体化为原则，综合选择位点(单侧还是双侧，丘脑底核还是GPi)、频率、电压，选择更具针对性的治疗方案，治疗效果可能更理想。

在吞咽训练方面，目前得到认可的有Lee Silverman发音治疗(Lee Silverman voice treatment,LSVT)、呼气肌强度训练(expiratory muscle strength training,EMST)和生物反馈治疗[19,40-41]。LSVT技术针对帕金森病患者嗓音异常问题，注重高强度的声带训练及改善患者对于发声力度的自我感知能力，具有长期疗效。此外，帕金森病患者的构音障碍与吞咽异常存在相关性，因此，LSVT除了改善发音异常，还可以改善吞咽障碍[40]。EMST和生物反馈治疗对其有效，且疗效得到证实。一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验提供Ⅰ类证据，60例帕金森病患者进行EMST 4周后，经VFSE测得渗透吸入量减少，其吞咽障碍得到改善[19]。在另一项随机对照试验中，42例吞咽障碍患者随机完成经内镜的生物反馈或常规吞咽治疗。其中，前者的口腔食物残留较后者明显减少[41]。

另外，针对晚期及存在认知异常的帕金森病患者，相当一部分需要他人喂食，不恰当的喂食方式易导致误吸，而之前的LSVT、EMST以及生物反馈治疗对该类患者作用较差。因此，对该类患者吞咽方式的管理，如改变进食方式和进行呼吸道保护手法训练等，尤为重要[42]。

经颅磁刺激具有无痛、无损伤、操作简便及安全可靠等优点，多年来这一技术不断更新并应用于临床。研究表明其对治疗帕金森病吞咽障碍有效，但仍需大样本数据的支持[43]。

5 总结与展望

吞咽障碍是帕金森病患者管理的重要方面。早期识别、及时处理、预防相关并发症将有利于改善患者生活质量，降低吸入性肺炎发生率，挽救生命。但目前帕金森病相关吞咽障碍诊断率较低，患者和相关科室医师均未能提高警惕，且治疗尚未能形成一套成熟的方案。相关康复手段循证医学证据不足。对帕金森病相关吞咽障碍机制的探讨，制定相关适宜量表协助诊断，提出早期、长期、个性的治疗原则，发展发音治疗、呼吸肌强度训练、内镜辅助下生物反馈的新技术等，学术界已为此做出大量的努力，取得一定成果。未来对帕金森病相关吞咽障碍的不断深入研究，能更加有效地帮助这一部分患者。