脑损伤后意识障碍患者音乐治疗的研究进展①

张小年，张晓颖，张悦，翟晓雪，尹群辉，张皓

1.首都医科大学康复医学院，北京市100068；2.中国康复研究中心北京博爱医院，a.神经康复三科；b.心理科音乐治疗中心，北京市100068；3.北京市神经损伤和康复重点实验室，北京市100068

1 脑损伤后意识障碍

急诊和神经科学的发展，使越来越多脑损伤后意识障碍患者存活。一些患者虽然有自发性或刺激后睁眼，但是缺乏对内外环境的感知和理解，不能与外界进行有效交流，此种状态被称为植物状态[1]。当植物状态患者表现出波动的意识，但不足以进行可靠交流，则称为最小意识状态(minimally conscious state,MCS)[2]。美国植物状态的发生率约40～168/100万；在英国，外伤后1个月，植物状态的发生率约为14/100万，3个月为8/100万，6个月为5/100万[3]。目前尚没有关于MCS发生率或患病率的数据。

参考美国的统计资料，估计我国每年新增意识障碍患者超过10万例，年累计医疗开支300亿～500亿元，给家庭和社会带来巨大精神压力和经济负担。

临床对意识状态的评估主要依据修订版昏迷恢复量表(Coma Recovery Scale-R,CRS-R)，可用于区分意识水平方面的细微差别，并监测意识的恢复情况[4]。该量表由6个子量表构成，涉及听觉、语言、视觉、交流、运动和觉醒水平，包括23项分层有序的评分标准。CRS-R及其操作手册均有中文版，并进行了信度、效度验证。

意识障碍患者面临长期复杂的医疗和护理问题，是神经康复领域最具有挑战性的课题之一，其中最关键的问题是如何促进患者的意识恢复，尽快苏醒。目前，虽然有很多措施已在治疗中应用，但疗效仍不尽如人意。脑损伤急性期应用钙通道拮抗剂、外源性神经节苷酯及自由基清除剂等促醒药物可能有助于减轻继发性脑损害、保护脑功能、促进病情恢复、改善预后，但均为Ⅲ级临床证据。正中神经刺激也被用来治疗意识障碍，但是必须早期开始治疗，疗程要足够长。一些研究证明，脑深部电刺激能对MCS患者的意识产生可重复的持续改善作用，只有通过神经影像及神经电生理检查发现脑网络保留较好的患者才能被选作治疗对象。其他方法还包括经颅磁刺激、经颅电刺激、高颈髓后索电刺激及针刺等，仅有小型研究或临床研究，证据级别有限。高压氧虽被广泛应用，但是缺乏Ⅰ级临床证据，也没有研究明确适用于意识障碍患者所需的压力、疗程等指标。

目前对意识障碍患者临床仍然以综合康复为主，包括躯体治疗策略和促进意识改善的治疗措施。其中躯体治疗策略是指促进机体功能状态的提高，预防和治疗各种并发症；促进意识改善的治疗措施包括多种形式的刺激，以诱发广泛的行为反应，其中音乐治疗是极具特色的方法之一。

2 音乐治疗在意识障碍患者中的应用

音乐治疗运用音乐活动的各类形式，包括聆听、演唱、演奏、律动等，作为治疗手段，增进伤病者的功能，达到促进健康的目的[5]。音乐治疗历史悠久，在临床医学、预防保健、康复医学等领域有更多的应用。

音乐治疗也是意识障碍患者促醒治疗的重要手段之一。有研究发现[6]，聆听音乐会提供一种特别的听觉刺激，脑电图的研究为脑部意识区域的激活提供了证据支持。对比意识障碍患者聆听白噪音和非偏好音乐的实验组与非音乐的对照组对听觉刺激的反应，发现实验组的反应更加明显[7]。在对意识障碍患者进行音乐化名字唤醒的研究发现，与对照组相比，这种刺激对大脑半球有持续的反应作用。来自家人熟悉的声音提升了意识障碍患者脑部对于声音刺激的反应，同时结合音乐旋律能够使觉醒相关脑区的反应更加活跃[8]。

音乐是一种多重感觉刺激，不同风格、调性、速度对患者的注意力和听觉感知影响也不同，所以音乐类型的选择至关重要。Riganello等[9]使用愉悦音乐作品与不适音乐作品对意识障碍患者进行听觉刺激，使用作品为柴可夫斯基、穆索尔斯基、格里格、博凯里尼等四位作曲家的典型音乐作品代表作，同时使用呼吸、血压和心率变异性观察患者的反应，发现患者大脑的神经网络和结构会随着不同音乐作品乐句的变化而变化。刺激反应与患者个人经历或个人偏好相关时，出现行为反应或大脑反应的可能性会增加。

使用现场音乐演奏可能会得到更好效果。一项针对21例意识障碍患者的音乐治疗发现[10]，植物状态患者眨眼反射更加明显；脑电图显示，与非显著性听觉刺激反应(如白噪音和非偏好音乐)相比，不论植物状态患者还是MCS患者，前额叶中线θ波和前额叶α波的振幅明显增强，显示更活跃的皮层活动。

由此可见，不同的个体之间、植物状态和MCS之间、不同的音乐作品之间，音乐刺激的效果可能存在一定差异。

3 意识障碍发生和恢复的脑网络机制

功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)是一项近年快速发展的神经影像学技术，在意识障碍患者的研究中得到广泛应用。静息状态脑功能网络研究中，默认网络是广泛关注的网络之一。默认网络是指在认知任务负荷下表现出一致负性激活的脑区所构成的功能连接网络，这些脑区在静息状态下存在有组织的脑网络活动，且比在认知任务负荷下更加活跃，包括前额叶内侧、前扣带、后扣带及双侧顶下叶等脑区。默认网络脑区及其活性与意识水平相关，也与睡眠、麻醉和意识障碍等意识状态改变相关，许多关于意识障碍的研究多基于默认网络的变化。

一项有关缺血缺氧性脑病意识障碍患者的研究发现[11]，在意识恢复的患者中，默认网络连接相对完整；而意识没有恢复的患者，默认网络的完整性遭到破坏。默认网络连接强度可预测意识障碍患者3个月后恢复的情况[12-13]。此外，后扣带回皮质和内侧前额叶皮质(默认网络中两个核心中线节点)的连接情况在昏迷患者3个月后发展为植物状态、MCS和意识恢复的患者中有显著性差异[14]。这些研究表明，维持或恢复默认网络连接是意识恢复所必须的。但无论有无意识，默认网络在静息状态下都存在低频的血氧水平依赖(blood-oxygen level dependent,BOLD)信号，仅凭该网络不能完全作为评估意识状态改善的手段。

意识维持可能还需要其他涉及自我意识和参与外界环境有目的性活动的内在或外在网络参与。研究发现[15]，意识障碍患者静息态下外部网络破坏，导致中央前回和中央后回以及顶内沟之间的半球间连接减少，这种减少同样出现在额内侧区和内侧顶叶区，以及左右颞顶交界处和右额上回之间。学者还发现[16-17]，意识障碍患者外部网络(岛叶、舌旁回、中央旁路和辅助运动区)中的连接性增加。对非默认网络静息状态网络的研究表明，意识障碍中受损连接不限于单个网络，而是涉及分布在整个大脑中的多个网络。

由此可见，意识障碍的发生和恢复涉及的神经网络较为复杂，虽然默认网络被公认是主要网络，但还有其他网络参与；不同意识障碍患者网络异常情况也不尽相同，不同的治疗方法对这些网络的激活作用可能各不相同，从而导致临床疗效的差异。

4 音乐治疗对相关脑网络的影响

根据Brodmann分区，大脑中负责判断乐音、调性的听觉区域位于颞叶，即41、42区。当听到音乐作品时，41、42区负责识别音乐的色彩变化，判断调式调性，通过弓状束的传导，引起全脑活动，诱发语言(如语言、运动皮层)、认知(认知、记忆皮层)、情绪(海马、杏仁体、边缘系统)等综合反应[18]。因此音乐治疗所影响的脑区存在于多个网络中，在音乐治疗对意识障碍患者的脑网络研究中，应包括听觉、认知、情感等多个相关脑网络连接。

通过对正常人的研究发现[19]，在自我选择的音乐刺激下，大脑表现出最明显的激活，包括中脑(中脑导水管周围黑质)、双侧丘脑、双侧尾状核、双侧豆状核、双侧海马旁回、黑质、前后扣带回，还包括双侧额中回(包括辅助运动区)和小脑中的区域；而在听不熟悉的巴赫音乐片段时，中脑、海马旁回、黑质和扣带回中无显著激活，豆状核、丘脑和小脑的激活显著下降；在静息期，双侧楔前叶、楔叶、舌回以及扣带回、小脑、辅助运动区和右侧中央后回激活增加；在听日本的一种宫廷音乐时，双侧额中回、尾状核和丘脑的变化，与听巴赫片段时类似，中脑的局灶激活存在，但无法达到自主选择音乐的程度；在语言刺激中，无感情的语音片段引起的BOLD信号变化最低。

狄海波[20]用fMRI观察5例MCS和7例植物状态患者对熟悉声音唤名的大脑皮层反应，发现5例植物状态患者出现典型初级听觉皮质激活，4例MCS患者和其余2例植物状态患者则出现次级听觉皮质激活，这2例植物状态患者3个月后都转变为MCS。表明fMRI测量的熟悉声音唤名的脑回应可能是一种有效的意识状态分析工具。

综上所述，意识障碍的恢复是世界性的难题，音乐治疗作为传统有效的康复方法，虽然对意识恢复有较为肯定的疗效，但是由于音乐种类繁多，不同个体对音乐的偏好不同，如何针对不同患者选择皮层兴奋性最高的音乐作为个体化音乐治疗方案，其对意识障碍患者的脑网络产生哪些影响，值得进一步深入研究。