孤儿药临床试验伦理保护的思考

张爱丽　李静　李祎

[摘要]罕见病又称孤儿病，治疗罕见病的药物亦称孤儿药。药物临床试验是孤儿药研发上市的重要途径。鉴于罕见病患者特殊的病理特征和我国孤儿药可及性差的困境，伦理审查既是保障孤儿药临床试验受试者权益的重要手段，又是指导孤儿药临床试验规范操作的道德规范。本文对孤儿药临床试验方案、知情同意、隐私保护等方面的伦理保护进行探讨，以期提高对孤儿药临床试验伦理审查重要性的认识和关注。

[关键词]罕见病；孤儿药；临床试验；伦理保护

[中图分类号] R052 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）12（b）-0171-03

[Abstract]Rare diseases are also known as orphan diseases，so drugs for rare diseases are also called orphan drugs.Drugs clinical trial is the prerequisite to the research of orphan drugs before they appear on the market.In view of the pathological characteristics of rare diseases patients and the inaccessibility of orphan drugs in China，ethical review is an important means to protect the rights and interests of subjects involved in drug clinical trials as well as a moral guarantee to regulate the procedure of clinical trials for orphan drugs.This thesis explores the ethical protection of orphan drugs clinical trial in the fields of clinical trial protocol，information consent，and privacy protection，with a view to raising people′s awareness to the importance of ethical review of clinical trials for orphan drugs.

[Key words]Rare disease；Orphans drugs；Clinical trial；Ethical protection

罕见病（rare disease）又称孤儿病，是指患病人口比例很小的一类疾病，治疗罕见病的药物亦称孤儿药（orphans drugs）。世界卫生组织定义罕见病为患病人口数占总人口数0.65‰～1.00‰的疾病或病变。不同国家、地区和组织对罕见病的定义不同。我国尚无罕见病的官方定义，2010年中华医学遗传学分会建议将患病率<1/50万或新生儿发病率<0.1‰万的遗传病定义为罕见病[1]。目前世界上已知的罕见病近7000种，覆盖约3.5亿人口，故罕见病并不“罕见”。在这些罕见病患者中，80%由基因缺陷所导致[2]，通常在药物临床试验中，为保护受试者的权益，将基因缺陷人群排除在试验范围之外，局限了以罕见病为研究对象的孤儿药研发。目前只有5%的罕见病有获得批准的孤儿药[3]，而国内并不“罕见”的罕见病患者对孤儿药需求巨大。

近年来随着国外制订多种激励孤儿药研发的政策，孤儿药领域的研究迅猛发展；而国内因缺乏政策指导[4]，自主研发的孤儿药远少于国外，因此国内开展孤儿药临床试验以满足罕见病患者对药物可及性的诉求。隨着罕见病药物临床试验研究平台的搭建，与之相关的基础研究和临床研究不断涌现。相关研究者期望通过这些方法，寻找罕见病有效的治疗手段，帮助罕见病患者获得健康的权利。这些研究冲击着对传统伦理道德规范的理解。伦理审查既是保障孤儿药临床试验受试者权益的重要手段，又是指导孤儿药临床试验操作的道德规范。本文对孤儿药临床试验方案、知情同意、隐私保护等方面的伦理保护进行探讨，以期提高对孤儿药临床试验伦理审查重要性的认识和关注。

1罕见病患者的特点

罕见病多见于婴幼儿、青少年，其中不乏有成人甚至胎儿，通常多个系统受累，如运动系统受累以骨骼发育不全、肌肉萎缩为主要表现，患者可丧失劳动力；神经系统受累可导致先天性的痴呆、难治性癫痫、智力与精神障碍等行为能力障碍表现；血液系统和免疫系统受累时，患者自身体抗力低下，易感染并伴发严重的炎症反应，需要接受长期或者终身的治疗。罕见病常耗竭性消损生命，致畸、致残、致死率高，严重危及健康和生命。罕见病患者承受着沉重的社会压力，一方面，大部分罕见病由基因缺陷所致，与家族相关性很大，威胁患者及其后代的健康；另一方面，患者异于常人的生理表现和沉重的经济压力遭到社会的歧视，给患者和家庭造成较大的精神创伤和经济负担。

目前，很多罕见病通过现有的医学手段无法获得满意疗效，而参与药物临床试验能够缓解或改善疾病症状。在此情况下，以受试者的身份参与孤儿药临床试验是罕见病患者的优先选择之一，并对药物临床试验的效果有较高的期望。

2孤儿药物临床试验的伦理思考

2.1关于试验方案的思考

2.1.1研究对象 罕见病患者在面对研究可能治愈或改善症状的新疗法时，出于希望得到改善或治愈的渴望，参与试验将可能会是一种诱惑，更易被试验所支配，其将面临更多风险或受到更严重伤害的可能。伦理委员会应注意保护受试者的自主选择权和公平权，在试验过程中增加对研究风险的把控与防范措施。endprint

2.1.2样本量 考虑罕见病发病率极低，基因突变特异，分布零散，且受家族遗传性等客观因素的限制，其研究的样本量非计算获得，难以符合统计学的要求。我国《药品注册管理办法》规定，孤儿药在申请临床试验时，可申请减少临床试验病例数或免做临床试验[5]。孤儿药临床试验的入组人数远低于非孤儿药临床试验的人数，应在方案中说明限制样本量的客观因素。

2.1.3严格的入排标准 罕见病的确诊依靠执行所有金标准的检查，且某些金标准检测使用的仪器设备是非常规疾病检测所必须的高精密仪器，只有在发达地区的医院、大型疾病/药物研究中心和专科医院等才具备检测条件。只有克服依赖金标准检测的技术手段，才能为入排标准提供依据。需要根据密切的临床观察，结合特殊的辅助检查和必要的基因检测等综合手段来判断受试者是否符合严格的入组标准，其目的是既要保证研究的可靠性，又要保障受试者的公平权益[6]。

2.1.4评估方法 为保护受试者的健康权益，同时防范研究可能带来的风险，试验应尽量采用无创且敏感的检测方法对受试者在研究中的安全性和有效性进行评估，以避免给受试者带来其他伤害。如罕见病中多见的遗传代谢病，其基因突变导致代谢异常，利用高效液相色谱仪或串联质谱仪的分析方法，取患者尿液进行异常代谢物的检测，不仅对疾病的诊断具有重要价值[7]，而且体现了对受试者的不伤害、尊重和有益的原则。

2.1.5替代指标 据孙宇昕等[8]报道，在新药研究中，很多心血管、糖尿病等药物的临床试验中选择替代指标评价药物的疗效是可靠的。然而对于期限短、疾病发展迅速、致病程度严重或处于生命终末期的罕见病患者，在有限的观察期限内，研究者可能无法获得足够的终点事件以评价药物的疗效，出于保护受试者健康和安全的考虑，可选择敏感的替代指标，既能更早地预测疾病进展，又可采取积极的预防措施延缓疾病的恶化。

2.2关于知情同意的思考

罕见病患者常为婴幼儿、孕妇、胎儿，部分伴有精神障碍或意识障碍。在获取知情同意时要使受试者充分知情，为使受胁迫或不当影响的干扰最小化，应尊重受试者的自主选择权[10]。对具有知情同意能力的受试者应根据其意愿，自主选择是否自愿参加研究，非强迫或诱惑罕见病患者参与临床试验；对无知情同意能力的潜在受试者，必须寻求该受试者的法定代理人完成知情同意；或被认为无知情同意能力的患者已经做出是否参加研究的决定时，除了其法定代理人同意外，研究者还应尊重此潜在患者的意见[9]。根据不同自主行为能力，完成符合伦理准则的知情同意过程，最大限度地保障受试者的权益。

因罕见病多由遗传因素引起，家族谱系的研究具有科学价值，通常依靠产前诊断、基因检测等手段收集家系的数据。当对可识别个体身份、性别或通过样本与受试者可取得联系的生物标本进行研究时，应告知受试者隐私保护的措施，如已将生物标本用代码标识，应限制访问数据库权限，且必须获得受试者或法定代理人的知情同意才可进行相关的遗传学研究[10]。当采用基因检测方法进行研究时，应告知受试者或其法定代理人有决定是否知晓基因检测结果的权利，如当研究涉及性染色体连锁的遗传疾病时，孕妇可进行染色體检测，以鉴定胎儿是否具有遗传缺陷。往往检测结果可确认胎儿性别，无论胎儿的性别是男还是女，都应该享有公平权、生命权和健康权，此时如何保障胎儿的权利成为一个复杂的伦理难题[10]。当涉及家系的研究时，鉴于家系的生物标本不仅具有个人专属权、控制权，还关系到家族其他成员的权利，如何获得家系生物标本使用的知情同意，需要协调解决生物标本的个人专属权与家族共有权的问题[11]。

2.3关于隐私保护的思考

2.3.1研究结果的公开 罕见病的研究涉及民族、种族、宗教信仰、社会经济背景等方面，研究结果的导向性可能对相关人群的利益带来风险。研究者在解读数据和发布结果时，应遵守不伤害、隐私保密的原则，在征得受试者的同意后，以一种尊重所有各方相关利益的谨慎方式发表研究结果，确保隐私得到保护，避免结果的公开对受试者产生不良影响。研究者或可以选择不公开研究结果，但应指出查询研究结果的途径[9]。

2.3.2人类遗传资源的使用 罕见病的研究不乏需要通过分子生物技术，提取生物样本和遗传物质等人类遗传资源进行研究。人类遗传资源承载着丰富且具有可身份识别的遗传信息，对人类资源的使用涉及受试者的人身权和隐私权等问题。进行罕见病家系研究时，可能导致他人或社会对受试者或其群体产生偏见或歧视[11]，因此应本着保护隐私、知情、无伤、公平、正当的原则获取和使用人类遗传资源，以编码、匿名等形式切断个人身份信息与人类遗传资源的关联性，防止被有经济厉害关系的第三方利用。

3讨论

孤儿药临床试验是为了实现罕见病患者群体公平权和健康权开展的研究，这类新药的研究也面临着临床疗效不确定的高风险。但是，不能为了保护受试者的权益而阻碍临床试验研究的发展，也不能盲目地为了研究的利益而损害受试者的权益[12]。以尊重、有益、公平、保护的伦理原则，认识孤儿药临床试验方案的特点，严格地筛选受试者，保护其隐私，秉持有益最大化，风险最小化，用伦理保护为研究提供一道安全保障。

孤儿药临床试验是孤儿药研发上市的重要途径。鉴于罕见病患者特殊的病理特征以及我国孤儿药可及性差的困境，拥有罕见病研究条件的研究机构、申办者建立数据监测安全委员会、伦理委员会高度关注受试者的风险与受益、研究者积极处理研究事件，其紧密协作将为罕见病人群参与药物临床试验的健康权益提供有力保障。或许当罕见病有可及的治疗方案时，罕见病患者或将成为普通的患病人群，但这样的结局需要孤儿药研发和伦理保护予以支撑。

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（收稿日期：2017-09-27 本文编辑：祁海文）endprint