三阴性乳腺癌新辅助化疗后淋巴结阴性原发灶癌残留的影响因素分析

韩忠华+林舜国+许春森+韩晖

[摘要] 目的 探討三阴性乳腺癌新辅助化疗后淋巴结阴性原发灶癌残留的影响因素。 方法 回顾性分析福建医科大学附属协和医院乳腺外科2014年1月～2017年1月收治的三阴性乳腺癌新辅助化疗后淋巴结阴性者129例，其中伴原发灶癌残留者75例，新辅助治疗方案为蒽环类+紫杉类，化疗后均行乳腺癌改良根治术。采用Logistic回归多因素分析，探讨化疗后淋巴结阴性原发灶癌残留的危险因素。 结果 单因素分析显示，新辅前T分期>T3、化疗周期>4、新辅前Ki67>14%和脉管瘤栓阳性均是原发灶癌残留的危险因素（P<0.05）。Logistic回归分析显示，化疗周期>4、新辅前Ki67>14%和脉管瘤栓阳性是化疗后原发灶癌残留的独立危险因素。 结论 三阴性乳腺癌新辅助化疗尽量予以术前足疗程完成，术后淋巴结阴性原发灶癌残留者可参考新辅前Ki67和脉管瘤栓等高危因素，考虑强化局部或者全身治疗。

[关键词] 三阴性乳腺癌；新辅助化疗；淋巴结阴性；影响因素

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）34-0081-03

Influencing factors analysis of lymph node-negative patients with primary tumor residue after neoadjuvant chemotherapy of triple negative breast cancer

HAN Zhonghua LIN Shunguo XU Chunsen HAN Hui

Department of Breast Surgery， Fujian Medical University Union Hospital， Fuzhou 350000， China

[Abstract] Objective To investigate the influencing factors of lymph node-negative patients with primary tumor residue after neoadjuvant chemotherapy of triple negative breast cancer. Methods A total of lymph node-negative 129 patients after neoadjuvant chemotherapy of triple negative breast cancer admitted in the Department of Breast Surgery of Fujian Medical University Union Hospital from January 2014 to January 2017 were retrospectively analyzed. Among them， there were 75 cases with residual primary tumor. The new adjuvant treatment was anthracyclines+taxanes， and the patients were all treated with modified radical mastectomy of breast cancer. Logistic regression multivariate analysis was used to explore the risk factors of lymph node-negative patients with primary tumor residue after chemotherapy. Results Univariate analysis showed that pre-nodulation T-stage>T3， chemotherapy cycle>4， pre-neoadjuvant chemotherapy Ki67>14% and the positive of tumor thrombosis were the risk factors of residual primary tumor（P<0.05）. Logistic regression analysis showed that the chemotherapy cycle>4， Ki67>14% before neoadjuvant chemotherapy and the positive of tumor thrombus were independent risk factors of residual primary tumor after chemotherapy. Conclusion Neoadjuvant chemotherapy for triple-negative breast cancer should be finished with preoperative full course of treatment. Patients with lymph node-negative and residual primary tumor may be treated locally or by systemic treatment with reference to risk factors such as Ki67 and tumor thrombosis before neoadjuvant chemotherapy.

[Key words] Triple negative breast cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Lymph node-negative； Influencing factorsendprint

目前，新辅助化疗已成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分，大量研究表明乳腺癌新辅助化疗后达到病理学完全缓解（pCR）的患者，预后相对较好，反之未达pCR者预后较差。根据不同分子分型，不同的治疗反应预测不同的临床预后，总体而言，三阴性乳腺癌新辅助治疗后pCR较高，远期生存较非pCR者高[1-3]。对于完成新辅助化疗后原发灶癌残留者，缺乏规范有效的后续辅助治疗，如何评估残留病灶的复发转移风险以指导后续治疗，是目前临床研究的热点。现对本院2014年1月～2017年1月共收治的三阴性乳腺癌新辅助化疗后淋巴结阴性者进行回顾性分析，以评估原发灶癌残留的危险因素及对后续辅助治疗选择的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院乳腺外科于2014年1月～2017年1月实施新辅助化疗的三阴性乳腺癌患者。纳入标准：有完整的临床病史资料，空芯针穿刺活检病理诊断为浸润性乳腺癌；无远处脏器转移；接受蒽环类+紫杉类（TA/TE，EC-T）新辅助化疗，新辅助化疗结束后均接受改良根治术，术后病理淋巴结阴性，原发灶有浸润性癌残留。排除标准：治疗前接受过其他局部或系统性治疗；残留病灶不足以评估疗效者；炎性乳腺癌，双侧乳腺癌，哺乳期及妊娠期乳腺癌。129例三阴性乳腺癌新辅助化疗后淋巴结阴性患者中原发灶癌残留者75例（癌残留组），均为女性，年龄24～61岁，中位年龄44岁；年龄≤40岁28例，>40岁47例；绝经前53例，绝经后22例；临床TNM分期：Ⅱ期24例，Ⅲ期51例；病理类型：浸润性导管癌72例，其他3例；组织学分级：1～2级39例，3级36例；新辅前Ki67>14% 43例，新辅前Ki67≤14% 32例。

1.2 研究方法

1.2.1 新辅助化疗方案 本研究采用的化療方案包括TA/TE，EC-T（环磷酰胺、表柔比星、多西他赛或者紫杉醇），21 d为1个周期，共4～8个周期。新辅助化疗期间每2个周期复查乳腺彩超评估疗效。

1.2.2 免疫组化检测 乳腺癌临床及病理分期参照第7版美国癌症联合会（AJCC）制定的标准，乳腺癌病理分型依据WHO 2003年制定的乳腺癌组织学分类法；免疫组化染色评定依据2010年美国临床肿瘤学会（ASC0）/美国病理学家协会（CAP）评分系统，新辅前及手术后获取肿瘤组织标本，常规甲醛固定及石蜡包埋，制作5 μm切片用于HE染色及免疫组化染色。ER和（或）PR≥1%阳性定义为HR阳性，ER及PR

1.2.3 原发灶癌残留判定标准[3] 化疗后病理疗效评估采用MP分级系统，除达到MP5级（病理学完全缓解）外，其他原发灶有浸润性癌者均认定为癌残留。其中脉管瘤栓判断标准为HE染色片中小静脉与淋巴管内可见肿瘤细胞栓子、纤维蛋白素凝块以及上皮细胞层，没有明确区分血管瘤栓与淋巴管瘤栓。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计数和等级资料用频数和百分比表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法；计量资料采用均数±标准差表示并采用t检验，多因素分析采用Logistic回归分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析

单因素分析显示，新辅前T分期>T3、化疗周期>4、新辅前脉管瘤栓阳性、新辅前Ki67>14%均是三阴性乳腺癌新辅助化疗后淋巴结阴性原发灶癌残留的影响因素（P<0.05）。原发灶癌残留的中位化疗周期数为6个周期（4～8个周期）。两组患者的月经状态、临床分期、组织学分级及病理类型等差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 多因素分析

将单因素分析所有因素纳入Logistic多因素分析，结果显示，化疗周期>4、新辅前脉管瘤栓阳性及新辅前Ki67>14%是三阴性乳腺癌新辅助化疗后原发灶癌残留的独立危险因素（P<0.05），见表2。

3讨论

目前，随着对不同分子分型乳腺癌生物学特点的深入研究及综合治疗的不断进步，新辅助化疗在乳腺癌治疗中的作用愈发凸显，如何及时评估化疗疗效和处理未获得病理学完全缓解的残留病灶，目前没有明确共识。尤其是针对化疗后淋巴结阴性原发灶癌残留者，是否需要强化以及如何强化术后的局部或全身治疗，缺乏足够的循证医学证据。

本研究选取三阴性乳腺癌新辅助化疗后淋巴结阴性原发灶癌残留患者群体，旨在探讨对于这类患者强化后续辅助治疗的必要性及可行性。Shioka T等[4]荟萃分析近20年来12项大宗新辅助治疗的随机研究，表明分子分型是病理学完全缓解率（pCR）的独立相关因素，HER2阳性及三阴性乳腺癌最易获得高pCR；达到pCR的三阴性乳腺癌患者的预后和非三阴性乳腺癌患者达到pCR的预后差异无统计学意义，但是未达到pCR的三阴性乳腺癌患者的预后明显较差。

既往研究[5]显示Ki67高表达与新辅助化疗反应密切相关，对pCR有预测价值，新辅助化疗后残余肿瘤Ki67是唯一独立影响OS、RFS的因素。Jones RL等[6]在回顾性研究中分析Ki67在新辅助化疗前后的变化，认为基于新辅助化疗后残余肿瘤Ki67水平的预后模型明显优于基于新辅助化疗前Ki67水平或新辅助化疗前后Ki67水平变化所建立的预后预测模型。Yamazaki N等[7]研究显示不论何种亚型，肿瘤组织中Ki67的高表达组（超过30%）对新辅助化疗有较好的反应，化疗效果明显优于Ki67低表达组（P<0.05）。Sueta A等[8]研究表明即使在化疗不敏感的亚型中，Ki67高表达者可能从化疗中获益。但也有研究得出不一样的结论，Gamal M Elnemr等[9]研究发现Ki67在三阴性乳腺癌高表达，但Ki67不能预测此亚型化疗疗效。本研究结果显示新辅前Ki67高表达是原发灶癌残留的独立危险因素。对于新辅前Ki67高表达或者化疗后绝对值下降较低者，应积极考虑术后辅助治疗。目前，关于ki67阈值没有统一标准，本研究仍然采用14%作为分界点，综合目前各临床治疗指南及专家共识，Ki67界定阈值尚需进一步探索[10，11]。

目前一般推薦乳腺癌在行根治性手术前完成全部新辅助化疗疗程，术后无论是否有残留病灶不再行辅助化疗。研究发现，在患者耐受性较好的前提下，4个周期以上的新辅助化疗的完全缓解率可达10%～15%，而高于6个周期以上的新辅助化疗其疗效及生存率改善并不明显[12，13]。本研究多因素分析显示化疗周期是原发灶癌残留的独立危险因素。对于临床实践中未完成原定化疗计划的患者而言，原发灶癌残留提示可能不仅仅需要继续完成既定方案化疗，强化后续辅助治疗也是应该考虑的治疗策略。

无论是辅助还是新辅助治疗，术后淋巴结分期是行放射治疗的重要参考指标。尽管淋巴结的临床分期作用远大于其有限的临床预测预后价值，但对于部分有着较好预后的淋巴结阴性患者而言，脉管瘤栓也是临床不良预后指标，只是其预测价值不明确[14，15]。有研究报道，仅有淋巴管瘤栓侵犯而没有血管瘤栓入侵原发肿瘤可能并不增加淋巴结阳性乳腺癌患者复发转移风险。对于淋巴结阴性的患者而言，合并瘤栓是否增加转移复发风险，需要更进一步研究来证实。目前，由于脉管瘤栓的病理诊断标准不一，其在病理分期系统中临床应用价值不明确，随着对其分子生物学背景的不断深入认识，将来其可能也会加入乳腺癌分期系统，更好地指导临床精准治疗。对于新辅助化疗后行全乳切除术后病理分期为ypT1-2N0-1患者，是否能从术后辅助放疗中获益，目前无定论，尤其对于伴有脉管瘤栓者，未见相关文献报道。是否可以加强这类患者的局部放射治疗，寄希望于在降低局部复发风险的同时提高远期生存，本课题拟进一步追踪随访，开展进一步研究。

新辅助化疗是三阴性乳腺癌综合治疗的重要组成部分，对于获得病理学完全缓解患者而言，可降低复发转移风险，提高生存状态。如何在制定治疗策略前综合评估高危因素及预测治疗效果，尤其是对于化疗后淋巴结阴性原发灶癌残留患者中伴有新辅前脉管瘤栓阳性、Ki67高表达者，是否可以积极考虑强化术后放射治疗及全身化疗，需要进一步临床验证。

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（收稿日期：2017-08-30）endprint