双相情感障碍与单相抑郁症患者之间的促炎细胞因子水平的比较分析

赵敏

【摘要】 目的：研究雙相情感障碍（BD）、单相抑郁（UD）、健康人群中促炎细胞因子可溶性白细胞介素-6受体（sIL-6R），1型可溶性肿瘤坏死因子受体（sTNF-R1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平差异，探讨BD、UD的炎症机制。方法：以初治BD患者30例、UD患者35例和正常对照（NC）30例为研究对象，ELISA检测三组人群外周静脉血中的sIL-6R、sTNF-R1、MCP-1浓度，去除MADRS评分、YMRS评分、吸烟、合并症和BMI混杂因素影响，多元回归分析BD、UD患者中三种炎症因子的水平差异。结果：BD组合并症比例、吸烟比例、BMI均高于UD组（P=0.033、0.012、0.040）。BD组外周血中sIL-6R，sTNF-R1，MCP-1浓度均高于UD组（P=0.021、0.023、0.035）。有合并症患者与无合并症者比较，具有更高的sIL-6R、sTNF-R1和MCP-1水平（P=0.002、0.001、0.001）。BMI≥25 kg/m2患者的sIL-6R、sTNF-R1和MCP-1水平较BMI<25 kg/m2高（P=0.031、0.026、0.030）。去除混杂因素，多元回归分析结果表明sIL-6R、sTNF-R1、MCP-1水平在BD组和UD组比较差异有统计学意义（P=0.002，0.006，0.012）。结论：BD组sIL-6R、sTNF-R1和MCP-1水平较UD组高，这表明BD中可能存在更严重的炎症失调。

【关键词】 双相情感障碍； 单相抑郁症； 促炎细胞因子

【Abstract】 Objective：To investigate the level differences of pro-inflammatory cytokines including soluble interleukin-6 receptor（SIL-6R），soluble tumor necrosis factor receptor type 1 （sTNF-R1）， monocytechemotactic protein-1（MCP-1）among bipolar disorder （BD），unipolar depression （UD） and normal controls （NC）groups，to explore the inflammatory mechanism in BD and UD.Method：Study subjects were BD of 30 cases，UD of 35 cases and normal controls（NC）of 30 cases.Pro-inflammatory cytokines， including sIL-6R，sTNF-R1），MCP-1 were assessed in all subjects by enzyme-linkedimmunosorbent assays（ELISA）.The multiplevariant regression model was used to comparepro-inflammatory cytokines between BD and UD，while controlling for the confounding factors including MADRS scores，YMRS scores，smoking，medical comorbidity，and body mass index（BMI）.Result：The BD group had significantly higher smoking rate，more medical comorbidity，higher BMI than the UD group（P=0.033，0.012，0.040）.The levels of sIL-6R，sTNF-R1，and MCP-1 in BD group were significantly higher than the UD group（P=0.021，0.023，0.035）.Patients with comorbidities had higher levels of sIL-6R， sTNF-R1 and MCP-1（P=0.002，0.001，0.001）.The levels of sIL-6R，sTNF-R1 and MCP-1 in BMI≥25 kg/m2 group were higher than BMI <25 kg/m2 group（P=0.031，0.026，0.030）.Controlling for MADRS scores，YMRS scores， smoking， medical comorbidity， and BMI in the regression model，the results showed that the BD group had significantly higher levels of sIL-6R，sTNF-R1，and MCP-1 than the UD group（P=0.002，0.006，0.012）.Conclusion：Higher levels of sIL-6R，sTNF-R1，and MCP-1 were found in BD than in UD.These results may suggest a more severe in flammatory dysregulation in BD.

【Key words】 Bipolar disorder； Unipolar depressivedisorder； Pro-inflammatory cytokines

First-authors address：Baotou Sixth Hospital，Baotou 014040，Chinaendprint

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.31.006

促炎细胞因子是免疫、神经内分泌系统和涉及情绪、能量、活动控制途径相互作用的介质，越来越多被人们关注[1]。已证实，双相情感障碍（BD）和单相抑郁症（UD）与炎症失调有关[2-3]。抑郁症患者炎症介质表达增加，对抗抑郁药物反应较差，影响脑组织信号传导模式、认知，并产生一系列症状[1]。文献[2-4]表明，炎症反应在BD早期即出现。BD和炎症反应通过共享遗传多态性和基因表达相关联。增加的促炎细胞因子和活化的小胶质细胞参与BD的病理生理学发生[2，5]。促炎细胞因子对中枢神经系统内的神经元和传导具有独特的作用，涉及记忆和糖皮质激素功能及控制信号介导[6-7]。许多研究发现UD、BD患者中可溶性白介素6受体（sIL-6R），1型可溶性肿瘤坏死因子受体（sTNF-R1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等促炎细胞因子的水平高于正常对照组（NC）[1，8]。一般而言，BD是比UD更为严重的情感障碍疾病，BD患者发病年龄早、病程长、易于复发、合并症多，BD患者在神经认知功能，如执行能力、记忆力、注意力、运动灵巧性、速度等方面更差[9]。这是否与BD中更严重的炎症失调有关，研究较少且结果不一。文献[3，10]比较了UD、BD、NC组中CRP、TNF-α和IL-6水平，结果差异均无统计学意义（P>0.05）。文献[2，6]中CRP、sTNF-R1和IL-6的水平在三組人群中也没有发现显著差异。文献[1]研究显示，sIL-6R、sTNF-R1和MCP-1三种促炎因子在UD、BD、NC组中比较差异均有统计学意义（P<0.05），UD>BD>NC。肥胖与脂肪细胞中的慢性炎症状态和促炎细胞因子水平增高相关，因此BMI可能影响炎症因子[11]。此外，可能影响促炎细胞因子水平因素还包括反应病情的MADRS评分、YMRS评分、吸烟、合并症等[1]。在多元回归分析中，应将这些作为混杂因素予以控制。在本研究中，笔者筛选了年龄和性别匹配的BD、UD患者和NC组人群，比较情感障碍疾病本身促炎细胞因子的水平，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2015年2月-2017年2月诊断为BD初治患者30例，年龄32～57岁；UD初治患者35例，年龄31～58岁。诊断标准：DSM-IV[1]。排除标准：（1）DSM-IV诊断的其他精神病，精神发育迟滞，器质性精神异常，精神类药物治疗史，药物滥用及依赖史；（2）免疫抑制[1]。抑郁和躁狂症状严重程度由蒙哥马利-阿斯伯抑郁量表（MADRS）和年轻躁狂评定量表（YMRS）进行评估[5]。选取与两组患者年龄、性别匹配的健康者为UC组，经精神科医生用迷你国际神经精神科面试（MINI）排除精神疾病[12]。本研究经本院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书，无行为能力者由监护人代签。

1.2 方法 采用Elabscience公司的sIL-6R、sTNF-R1、MCP-1 ELISA试剂盒。2%EDTA抗凝管抽取各组外周静脉血2 mL×2管，离心8 min（3000 r/min），分离出血清，-80 ℃冻存。

1.3 观察指标 观察记录各组人群的年龄，女性占比，吸烟者占比，体重（计算BMI），合并症（心血管疾病、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、胃炎、哮喘、慢性阻塞性肺病），MADRS评分，YMRS评分及sIL-6R、sTNF-R1、MCP-1水平。

1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0统计软件进行处理，计量资料以（x±s）表示，数值变量先进行方差分析，方差齐时多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验；计量资料以率（%）表示，采用 字2检验；去除混杂因素，多元回归分析BD和UD组炎症因子的差异，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 BD、UD、NC组中各参数比较 年龄和性别匹配的三组合并症比较，BD组明显高于UD组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。三组的吸烟者所占比例、BMI、sIL-6R、sTNF-R1及MCP-1水平比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表1，图1。

2.2 三种因子在有无合并症患者中的比较 有合并症患者的sIL-6R、sTNF-R1和MCP-1水平较无合并症患者水平高，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。因此，合并症是促炎细胞因子水平的重要混杂因素。见表2。

2.3 不同BMI值对三种因子影响 以BMI=25 kg/m2

为界，考察BMI对促炎细胞因子的影响（含NC组），BMI≥25 kg/m2组的sIL-6R、sTNF-R1和MCP-1水平均高于BMI<25 kg/m2组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。因此，BMI是促炎细胞因子水平的重要混杂因素。见表3。

2.4 去除混杂因素后BD和UD间三种因子比较 将可能影响促炎细胞因子水平的MADRS评分、YMRS评分、吸烟、合并症、BMI作为混杂因素去除，多元回归分析结果表明：sIL-6R、sTNF-R1、MCP-1在BD组和UD组比较差异均有统计学意义（t=17.90、12.36、9.265，P=0.002、0.006、0.012）。

3 讨论

该研究结果表明，BD和UD患者的细胞因子水平明显高于年龄和性别匹配的NC组，与之前的大量研究结果一致[13]，支持这两种情感障碍疾病与炎症失调有关系。更重要的是，笔者研究显示，在控制了年龄、疾病严重程度、合并症和BMI混杂因素后，BD患者的sIL-6R、sTNF-R1、MCP-1水平高于UD患者，支持了BD可能与更严重的炎症失调相关，这与文献[1]大样本研究结果一致。炎性细胞因子对中枢神经系统内的神经元和神经传导具有独特的作用，并可能改变单胺和谷氨酸神经传递和成年海马神经发生[14-15]。需进一步的研究来确定这些细胞因子是否可以是情感障碍疾病的生物标志物，并探讨细胞因子与预后之间的关联，及与认知功能和神经影像改变的关系。endprint

本研究还显示，BD患者与UD患者相比，具有更高的合并症发生率和更高的BMI，合并症和肥胖都与高水平的促炎细胞因子有关[1]，显示BD患者监测体重的重要性，因为体重增加可能进一步加剧炎症反应。最近的研究表明，重度抑郁症中的肥胖患者易于发生双相情感障碍[16]。双相情感障碍和肥胖都表现为多个皮层和皮质下脑区域的结构和功能异常，这些脑区域会影响认知和情感[17]。相互作用的生物网络异常通过炎症失调促成情绪障碍疾病和肥胖的共同发生[18]。肥胖并BD患者具有中枢神经系统结构和功能的改变，更多的认知功能障碍及自杀风险[19-20]。

笔者的研究对象为未经药物治疗的初治患者，目的是去除精神药物对炎症因子的影响，尽管有报道，精神药物对炎症因子无影响，但药物对细胞因子的作用难以阐明。本试验的研究对象数量较少，属于小样本研究，数据难免有抽样误差。

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