加速康复外科对结直肠癌病人术后细胞免疫功能影响的Meta分析

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据世界卫生组织国际癌症研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)估计，2012年全世界约有136万结直肠癌新发病例，居于我国恶性肿瘤发病第3位和死亡第4位[1]。目前治疗结直肠癌的主要手段仍然是手术切除，手术会引起创伤区域释放各种炎性介质，诱发炎症反应，抑制机体免疫功能，增加术后并发症的发生率[2]。加速康复外科(fast track surgery,FTS)是基于病人围术期生理及心理创伤应激反应而实施的一种多学科协作的综合医疗模式，因其具有缩短病人住院时间，促进术后恢复、降低医疗费用等特点，目前已在国内外被广泛应用和推广，其对机体免疫功能的影响也成为医护人员研究的课题之一。近年来，国内外有较多关于加速康复外科对结直肠癌术后细胞免疫功能影响的研究，但多是小样本研究，且研究结果评价时间不尽一致。因此，本研究通过Meta分析的方法，探索FTS在结直肠癌病人术后细胞免疫功能的影响，以期为临床工作提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)和临床对照试验(controlled clinical trial，CCT)，不限语种。②研究对象：年龄≥18岁；病理诊断为结肠癌或直肠癌的病人。③干预措施：FTS组病人围术期按照FTS模式管理；传统组采用传统流程管理，可包含腹腔镜或开腹两种手术方式。④结局指标：至少包括外周血淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)、CD4+/CD8+比值中的1项及切口感染率、肺部感染率。

1.1.2 排除标准

①重复发表的文献；②非RCT、CCT、综述、专家意见、个案报道、动物实验；③研究对象合并严重其他疾病或并发症。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane Library、EMbase、PubMed、中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据库，搜索国内外所有有关FTS对结直肠癌病人术后细胞免疫功能影响的随机临床对照试验，检索时间为从各数据库建库至2017年5月。采用主题词与自由词结合的方式进行检索，中文检索词为结直肠癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、加速康复外科、快速康复外科、快速通道外科、加强康复、免疫功能、细胞免疫、免疫等；英文检索词为“colorectal neoplasm”“fast track surgery”“enhanced recovery after surgery”“immunology”“cellular immunity”“immune”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立对词文献的题目和摘要进行初筛，在排除不相关文献后，进一步阅读全文，以确定是否纳入。对有争议的文献，通过讨论或寻求第3方仲裁解决。制定文献提取表，研究人员按统一的资料提取表提取资料，内容包括：纳入研究基本特征(题目、第1作者、发表时间等)，研究对象(纳入和排除标准、样本量、年龄、性别等)，干预措施，结局指标等。

1.4 文献质量评价

由2名研究人员按照Cochrane系统评价手册5.1.0对纳入研究进行独立评价。评价内容包括：随机序列产生、分配隐藏、对研究者及受试者施盲、研究结果盲法评价、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。意见不一致时通过讨论或请第3方裁定解决。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件对资料进行Meta分析。计量资料采用均数差作为合并统计量；计数资料采用风险比(risk ration，RR)作为合并统计量。各效应量均采用95%可信区间(confidence interval，CI)表示。各研究结果间的异质性通过χ2检验，检验水准为α=0.1，同时结合I2值判断异质性的大小。若P≥0.1，且I2≤50%，说明研究间同质性较好，选用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1，且I2>50%，排除临床异质性则选用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索到相关文献188篇，其中英文78篇，中文110篇。通过剔除重复文献，阅读文题和摘要，阅读全文，最终纳入9篇[2-10]随机临床对照试验，其中中文8篇，英文1篇，共包括结直肠癌术后病人1 181例。筛选流程图及结果见图1。纳入文献基本特征见表1。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究基本特征

2.2 纳入研究质量评价(见表2)

表2 纳入研究质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 外周血CD4+T淋巴细胞水平

分别有4项[2-3,9-10]、5项[2,4,7-9]、5项[2,4-5,8,10]研究报道了术后1 d、3 d、7 d CD4+T淋巴细胞活性。经异质性检验，术后1 d，各项研究间异质性(P>0.1，I2=42%)，采用固定效应模型分析；术后3 d、7 d各研究间存在明显异质性(均P<0.1，I2>50%)，故采用随机效应模型分析。结果显示，术后1 d、3 d、7 d两组病人CD4+T淋巴细胞水平差异有统计学意义，FTS组优于传统组[SMD=0.27，95%(0.06，0.48)，P=0.01；SMD=1.01，95%CI(0.36，1.67)，P=0.003；SMD=0.91，95%CI(0.32，1.50)，P=0.003]。见图2～图4。有2项[6,10]研究报道术后5 d CD4+T淋巴细胞水平和术后5 d CD8+T淋巴细胞水平，由于研究间异质性较大，故不进行Meta分析，仅采用描述性分析。结果显示，FTS组术后5 d CD4+T淋巴细胞水平优于传统组，差异有统计学意义。

图2 FTS组与传统组术后1 d CD4+T淋巴细胞水平比较

图3 FTS组与传统组术后3 d CD4+T淋巴细胞水平比较

图4 FTS组与传统组术后7 d CD4+T淋巴细胞水平比较

2.3.2 CD4+/CD8+比值

分别有3项[3,9-10]、3项[7-9]、3项[5,8,10]研究报道术后1 d、3 d、7 d CD4+/CD8+比值，经异质性检验，术后1 d、3 d、7 d各研究间无明显异质性(均P>0.1；I2<50%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，术后1 d两组病人CD4+/CD8+比值差异无统计学意义[SMD=0.07，95%CI(-0.19，0.32)，P=0.61]，见图5；术后3 d、7 d两组病人CD4+/CD8+比值差异有统计学意义[SMD=0.89，95%CI(0.62，1.16)，P<0.001；SMD=0.40，95%CI(0.15，0.64)，P=0.001]，见图6、图7。

图5 FTS组与传统组术后1 d CD4+/CD8+比值

图6 FTS组与传统组术后3 d CD4+/CD8+比值

图7 FTS组与传统组术后7 d CD4+/CD8+比值

2.3.3 外周血CD8+T淋巴细胞水平

分别有4项[2-3,9-10]研究报道术后1 d CD8+T淋巴细胞水平，异质性检验显示无明显异质性(I2=45%，P=0.16)，见图8。有4项[2,7-9]、4项[2,5,8,10]研究报道了术后3 d、7 d CD8+T淋巴细胞水平。经异质性检验，术后3 d、7 d各研究间异质性较明显(均P<0.1；I2>50%)，故采用随机效应模型。结果显示术后3 d、7 d CD8+T淋巴细胞水平差异无统计学意义[SMD=-0.12，95%CI(-1.17，0.93)，P=0.82；SMD=0.85，95%CI(-0.23，1.94)，P=0.12]。见图9、图10。1项研究[10]表明FTS组术后5 d CD8+T淋巴细胞水平优于传统组，另外1项研究[6]显示两组术后5 d CD8+T淋巴细胞水平差异无统计学意义。

图8 FTS组与传统组术后1 d CD8+T淋巴细胞水平比较

图9 FTS组与传统组术后3 d CD8+T淋巴细胞水平比较

图10 FTS组与传统组术后7 d CD8+T淋巴细胞水平比较

2.3.4 外周血CD3+T淋巴细胞活性

有4项[2-3,9-10]研究报道术后1 d CD3+T淋巴细胞活性，异质性检验显示无明显异质性(I2=0%，P=1.00)，采用固定效应模型，见图11。有2项[2,10]研究报道了术后7 d CD3+T淋巴细胞活性。经异质性检验，异质性较明显(P<0.1，I2=98%)，故采用随机效应模型。结果显示，术后7 d两组病人CD3+T淋巴细胞活性差异无统计学意义[SMD=1.28，95%CI(-1.19，3.75)，P=0.31]。见图12。有2项[2,9]研究报道术后3 d CD3+T淋巴细胞水平，由于研究间异质性较大，故不进行Meta分析，仅采用描述性分析。结果显示，1项研究[2]表明FTS组术后3 d CD3+T淋巴细胞水平优于传统组，差异有统计学意义，另外1项研究[9]显示两组术后3 d CD3+T淋巴细胞水平差异无统计学意义。

图11 FTS组与传统组术后1 d CD3+T淋巴细胞水平比较

图12 FTS组与传统组术后7 d CD3+T淋巴细胞水平比较

2.3.5 术后肺部感染发生率

共有3项研究[2-3,6]比较术后肺部感染发生率。经异质性检验，P=0.97，I2=0%，说明研究间同质性较好，采用固定效应模型分析。Meta分析结果为RR=0.29，95%CI(0.12，0.72)，P=0.008，差异有统计学意义。见图13。

图13 FTS组与传统组术后肺部感染发生率比较

2.3.6 术后切口感染发生率

共有5项研究[2-3,6-7,10]比较术后切口感染发生率。经异质性检验，P=0.99，I2=0%，说明研究间同质性较好，采用固定效应模型分析。Meta分析结果为RR=0.49，95%CI(0.26，0.94)，P=0.03，差异有统计学意义。见图14。

图14 FTS组与传统组术后切口感染发生率比较

3 讨论

3.1 FTS概述

FTS也称之为术后促进康复程序(enhanced recovery after surgery program，ERAS)，是指采用有循证医学证据的优化围术期管理措施，针对阻碍病人术后恢复以及诱发术后并发症的高危因素进行干预，从而加速病人的康复[2]。目前已广泛应用于结直肠癌、胃癌等[11-12]外科手术中。加速康复外科主要体现在术前准备、术前教育，术中保暖、不常规放置腹腔引流管、液体限制，术后镇痛、早期下床活动、早期经口进食、早期拔出导尿管等措施中。

3.2 加速康复外科应用于结直肠癌病人的效果分析

机体的细胞免疫是抗肿瘤免疫中极为重要的一环，T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+)数目和状态与结直肠癌发生、发展密切相关。有研究指出，CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞和NK细胞数目与结直肠癌病人远期生存率有直接关系[13]。CD4+T淋巴细胞为辅助性T细胞，通过识别主要组织相容性复合体-Ⅱ递呈的多肽抗原反应被激活，可以分泌干扰素-γ和IL-2等细胞因子参与机体抗肿瘤免疫应答。CD8+T淋巴细胞中的杀伤性T淋巴细胞，具有特异性杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤细胞转移的功能，其主要通过分泌颗粒酶使靶细胞膜穿孔和在靶细胞内活化Caspase酶最终诱导靶细胞凋亡而进行肿瘤细胞杀伤作用[14]。CD3+T淋巴细胞数量代表总体T淋巴细胞水平，反映机体总的细胞免疫状态；CD4+/CD8+比值保持动态平衡是维持机体免疫功能稳定的重要条件，当其比值下降，则病人的免疫功能低下[15]。Meta分析结果显示，术后1 d、3 d、7 d CD8+T淋巴细胞活性，术后1 d、7 d CD3+T淋巴细胞活性和术后1 d CD4+/CD8+比值两组差异无统计学意义，但在术后1 d、3 d、7 d FTS组CD4+T淋巴细胞和术后3 d、7 d CD4+/CD8+比值明显高于传统组。这说明，FTS对结直肠癌病人术后部分细胞免疫功能有保护作用，更有利于机体术后抑制肿瘤生长。在临床实践中，安全性始终是一个需要密切关注的问题。大量研究已从不同的角度证实了FTS的安全性和有效性。本研究也表明，FTS能降低术后切口感染、肺部感染等并发症发生率。可能是由于FTS通过一系列优化组合策略，如术前健康教育、缩短术前禁食时间、不常规肠道准备、术后早期进食、早期下床、疼痛管理等，减轻了手术创伤对病人的应激反应，保护了机体免疫系统功能，加快重要脏器功能恢复。因此，FTS应用于结直肠癌病人围术期管理，能保护病人术后部分细胞免疫功能，且减少并发症的发生率，加快床位周转率，有效地利用了医疗资源。

3.3 本研究的局限

本研究共纳入9篇文献，但多为小样本研究，且所有文献均未估算样本量，可能存在检验效能较低的问题。由于各研究间效应指标不尽相同，因此各效应指标实际进行Meta分析的文献较少，最多纳入了5篇，未作“漏斗图”分析，可能存在发表偏倚。所纳入文献各效应指标监测时间点不一致，导致某些数据无法进行合并，结果可靠性降低。纳入文献间异质性较大，可能与各研究所实施的FTS项目、各指标检测方法不尽相同以及各中心对加速康复外科方案执行程度存在差异有关，但由于原始文献未提供可进行亚组分析的具体信息，本研究未探讨其异质性，因此结论必定偏保守。

4 小结

本研究结果显示，与传统围术期管理相比，FTS在结直肠癌病人围术期的应用可以保护机体细胞免疫功能，缩短术后住院时间，减少术后感染性并发症的发生，从而加速病人康复，但鉴于受文献质量和数量的影响，尚需要更多大样本、多中心随机对照试验加以验证。

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