缺氧诱导因子HIF-α在固有免疫细胞参与炎症相关疾病的调控作用①

李欢乐 王青青 刘 杨

(浙江大学医学院免疫学研究所，杭州 310058)

氧气作为一种重要的营养物质在细胞代谢和能量产生中发挥重要作用，然而，在多种生理以及病理状态下，氧气供应不足使组织细胞处于缺氧状态。例如，在病原体感染引发的急性炎症和常见慢性炎症的发生部位，细胞代谢增加和炎症细胞浸润，从而消耗大量氧气，导致氧化磷酸化产生ATP(Adenosine triphosphate)减少，细胞供能不足。此时，炎症局部的免疫细胞为了发挥清除病原体及组织修复等维持机体稳态的功能，需要适应缺氧带来的代谢产能不足。因此，缺氧条件下，免疫细胞的功能调控显得尤为重要。缺氧状态下机体通过上调转录因子HIF以适应缺氧导致的应激压力。研究发现HIF可调控多种基因的表达，主要涉及能量代谢、血管生成、细胞分化和凋亡等功能，进而影响了各组织器官正常生理功能的发挥[1]。近年，关于HIF在固有免疫细胞参与的炎症反应和免疫调节中的作用研究越来越多，表明HIF在调节固有免疫细胞功能中发挥着非常重要的作用。

1 HIF的组成、表达和功能

Semenza等[2]最初发现缺氧促进一种核因子即HIF表达,进而显著上调EPO(Erythropoietin)基因的表达。进一步研究发现该核因子是一种由氧气分子和亚铁离子调控的螺旋-环-螺旋状结构的异源二聚体转录因子。HIF家族蛋白包括由氧气依赖性的α亚基和稳定表达的β亚基。哺乳动物的HIF-α亚基由HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α三个亚型组成。HIF-1α和HIF-2α结构相似并且研究得比较清楚，缺氧条件下的调控主要是通过HIF-1α进行，HIF-3α存在多种剪切变体，目前发现其中一些在肝癌细胞中可抑制HIF-1α和HIF-2α的活性[3]。HIF-1α普遍表达在所有类型的细胞中，HIF-2α和HIF-3α选择性表达在特定的组织中，包括血管内皮细胞、Ⅱ型肺泡细胞、肾间质细胞、肝实质细胞和髓系细胞[4]。HIF蛋白由组成型表达的HIF-1β组成缺氧诱导表达的两个α亚基HIF-1α或者HIF-2α形成异二聚体。目前发现HIF二聚体可以结合共激活分子p300/CBP(CREB-binding protein)组成复合体，进而结合到启动子区含有缺氧应答元件(Hypoxia response element，HRE)的靶基因上促进其转录表达。由HIF-1α和HIF-1β以及其他蛋白组成的复合体可以识别并结合缺氧相关基因启动子上游具有保守序列G/ACGTG的缺氧应答元件HRE，在调控缺氧相关基因表达中发挥着非常重要的作用[5,6]。目前研究发现缺氧条件下发挥调控作用主要是通过HIF-1α介导的，对于HIF-2α研究较少，HIF-3α在免疫细胞中是否表达及功能尚不清楚。因此本文将主要阐述HIF-1α参与固有免疫调控机制的研究进展。

2 HIF的表达调控机制

HIF-1α在所有细胞中均有表达，细胞内HIF-1α和HIF-2α在转录水平组成型中的表达，在常氧状态下，HIF-α的蛋白活性被氧分子和Fe2+依赖的羟化酶羟基化修饰所抑制。脯氨酸羟化酶家族PHD(Prolyl hydroxylases，PHD1，PHD2，PHD3)结合氧气分子和亚铁离子后被激活，使得HIF-α第402和564位脯氨酸位点发生羟基化修饰，修饰后的HIF-α被泛素连接酶VHL(Von Hippel-Lindau)识别并发生泛素化修饰，从而被蛋白酶体降解[7]。此外，HIF-α的第804位天冬酰胺会被天冬酰胺羟化酶(Factor inhibiting hypoxia，FIH)羟基化修饰，该位点的羟基化会抑制HIF-α和p300-CREB结合蛋白形成复合体，进而抑制其进入细胞核调控下游靶基因的转录[8]。在常氧和亚铁离子缺失状态下，脯氨酸羟化酶和天冬酰胺羟化酶的活性被抑制，HIF-1α和HIF-2α在细胞内积累并结合HIF-1β形成异二聚体，从而入核调控相关基因的表达。

细胞除了氧气依赖的HIF-α转录后修饰表达调控，也存在氧气非依赖的方式上调HIF-α的表达。研究发现，某些肠道细菌分泌的离子螯合剂可以抑制PHD调节的HIF-1α脯氨酸羟基化导致的泛素化降解，在常氧状态下，细菌感染和LPS(Lipopolysaccharides)刺激也可以诱导巨噬细胞在蛋白和转录水平上调HIF-1α，随后的研究发现NF-κB(Nuclear factor-κB)在其中发挥了重要的作用[9-11]。Thompson等[12]发现细菌感染以及抑制羟化酶也可以诱导HIF-2α的表达。Albina等[13]发现，在创伤部位积累的TNF-α(Tumor necrosis factor-α)可以促进初始炎症细胞内HIF-1α的积累，但是并不影响其转录水平的表达，提示在免疫细胞中炎症反应和缺氧之间通过某种机制相互调控。Shatrov等[14]发现低密度脂蛋白通过激活过氧化物ROS(Reactive oxygen species)可以促进HIF-1α表达，ROS促进HIF-1α转录表达是通过激活其转录因子NF-κB[15]或者影响其羟化酶FIH功能实现的[16]。Selfridge等[17]发现细胞外CO2积累过多导致细胞内pH下降进而促进HIF-1α被溶酶体降解。

3 HIF-α对固有免疫细胞功能的调控

固有免疫细胞包括粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞等，在急性和慢性炎症反应中发挥重要作用。

3.1HIF-α对中性粒细胞功能的调控 Cramer等[18]利用HIF-1α髓系细胞敲除小鼠发现，HIF-1α的缺失导致糖酵解途径被抑制，因此依赖于糖酵解代谢所需能量的中性粒细胞ATP产生减少，髓系细胞炎症因子的产生被抑制，对于细菌的杀伤能力下降，细胞聚集、浸润和迁移的功能减弱。Walmsley等[19]通过离子螯合剂抑制HIF-1α的降解途径，发现缺氧以HIF-1α依赖的方式调控NF-κB通路，抑制中性粒细胞凋亡，同时缺氧可以促进中性粒细胞分泌MIP-β(Macrophage inflammatory protein-1β)促进中性粒细胞存活，进而使得中性粒细胞在炎症部位持续分泌炎症因子。Peyssonnaux等[20]发现HIF-1α可以调节中性粒细胞表达一些免疫效应分子，包括颗粒蛋白酶体、抗菌肽、一氧化氮和TNF-α等，提高中性粒细胞对细菌的杀伤力。GAS(Group A streptococcus)感染后，相比于正常组髓系细胞特异性敲除HIF-1α的小鼠皮肤溃疡更严重，体重下降更明显。研究发现，在急性肠炎中，由于大量中性粒细胞浸润消耗大量氧气，造成炎症性缺氧环境，缺氧条件下的肠道上皮细胞HIF-1α促进维持肠道屏障相关基因的转录，减少了肠道炎症发生[21]。小鼠粒细胞缺失HIF-2α也会导致产生炎症因子减少而粒细胞凋亡增加[12]。

3.2HIF-α对巨噬细胞功能的调控 除了粒细胞，巨噬细胞在固有免疫抵御感染早期发挥了非常重要的作用，巨噬细胞在一些PAMPs(Pathogen associated molecular patterns)刺激下向M1型极化，以及缺氧状态下，巨噬细胞的氧化磷酸化被抑制，这些都会使巨噬细胞ATP的产生转向糖酵解，HIF-1α可以调控转录糖酵解相关酶的表达和抑制氧化磷酸化，在巨噬细胞能量代谢转化中发挥了重要作用[22]。巨噬细胞激活HIF-1α促进炎症因子产生的同时又通过抑制NF-κB避免过度炎症活化[23]。HIF-2α在巨噬细胞中也发挥了重要作用，在LPS刺激下，巨噬细胞HIF-2α的缺失导致炎症因子TNF-α、IL-12、IFN-γ和IL-1β的表达被抑制[24]。Cheng等[25]发现mTOR(Mammalian target of rapamycin)/HIF-1α信号通路通过改变单核巨噬细胞基因表观遗传修饰，在β-glucan介导的固有免疫记忆中发挥了重要作用。

3.3HIF-α对树突状细胞功能的调控 DCs(Dendritic cells)是一种连接固有免疫和适应性免疫的专职抗原提呈细胞(APC)，和其他固有免疫细胞一样，DCs经常处于缺氧环境。Elia等[26]发现缺氧状态下未成熟DCs捕获抗原的能力被抑制，表达更多CCL5(C-C motif chemokine ligand 5)趋化粒细胞至感染部位，但是缺氧并不影响成熟DCs激活T细胞的功能。Mancino等[27]发现缺氧可以显著上调DCs表达促炎因子IL-1β和TNF-α，抑制DCs成熟和分化以及对T细胞的共刺激功能，同时也发现在缺氧条件下人单核来源的DCs趋化因子受体CCR7(C-C motif chemokine receptor 7)表达下调，对于对应配体CCL19(C-C motif chemokine ligand 19)反应性降低，而CCR5(C-C motif chemokine receptor 5)表达上调，成熟的DCs更容易沿着配体CCL5浓度梯度趋化至局部组织,表明缺氧抑制成熟DCs向淋巴结迁移，促进其向炎症部位趋化。但是Köhler等[28]利用DCs特异性敲除HIF-1α的小鼠模型，发现缺氧促进小鼠BMDCs(Bone marrow derived dendritic cells)表达CCR7，迁移实验表明，缺氧状态下的BMDCs更易趋化至CCL19。Wang等[29]发现在缺氧条件下培养BMDCs前体细胞在LPS刺激下表达更低水平的MHC-Ⅱ、CD80和CD86、IL-1β、IL-6和TNF-α，表明缺氧可以抑制DCs的成熟和表型功能。

4 HIF-1α在感染炎症中的作用

4.1HIF-1α在细菌感染中的作用 研究发现，细菌感染可以促进中性粒细胞和巨噬细胞的HIF-1α表达和稳定，细菌感染后产生的产物LPS和肽聚糖等可以激活TLR(Toll-like receptor)和NF-κB信号通路诱导HIF-1α的转录表达，大量炎症细胞浸润和氧气消耗也会导致感染部位的局部缺氧。HIF-1α在髓系细胞的激活下可以促进粒细胞和巨噬细胞对于细菌的杀伤能力，阻止细菌感染的进一步扩散[20]。Kempf等[30]发现Bartonellahenselae感染宿主后其表面蛋白可以激活HIF-1α，从而导致宿主细胞分泌大量血管生成因子，导致血管异常增生和病变。Rupp等[31]发现一种衣原体Chlamydiapneumoniae感染早期通过稳定HIF-1α的表达促进宿主细胞摄取葡萄糖，而在感染晚期通过分泌衣原体蛋白酶体样活性因子诱导宿主细胞降解HIF-1α，抑制了HIF-1α介导的宿主细胞凋亡，从而有利于自身复制和感染。这一研究揭示了细菌利用宿主自身蛋白以适应缺氧环境。也有研究发现一种大肠杆菌Y.enterocolitica可以通过分泌嗜铁素以缺氧非依赖的方式激活宿主上皮细胞HIF-1α，HIF-1α的缺失导致小鼠感染后致死率升高。Jia等[32]在肾脏缺氧模型中发现，HIF-1α可以上调microRNA-21在外泌体中的表达并作用于其他组织器官，从而减少组织器官凋亡和炎症因子的产生，在细菌感染造成的败血症中起到保护作用。

4.2HIF-1α在病毒感染中的作用 急性病毒感染通常可以诱导宿主细胞内HIF-α蛋白的稳定，促进局部炎症发生。Kilani等[33]发现RSV(Respiratory syncytial virus)感染后可以通过一氧化氮依赖途径诱导人上皮细胞表达HIF-1α，继而HIF-1α调控靶基因血管生成因子表达和引起气道水肿。Hwang等[34]用VSV(Vesicular stomatitis virus)感染细胞后，通过缺氧和HIF-1α激动剂处理促进细胞内HIF-1α稳定，发现HIF-1α可以上调细胞表达β干扰素和抑制细胞内病毒复制。但是在某些慢性病毒感染下，HIF-1α诱导表达并不能起到清除病毒的作用。研究发现HBV(Hepatitis B virus)的病毒蛋白可以使HIF-1α在细胞内积累[35]，而HCV(Hepatitis C virus)感染后造成细胞氧化应激应答[36]，通过NF-κB、STAT-3(Signal transducer and activator of transcription 3)和MAPK(Mitogen activated protein kinases)通路促进HIF-1α转录和蛋白稳定，促进血管生成因子产生和相关细胞因子分泌，进而促进肝炎转变为肝细胞癌。Cai等[37]发现KSHV(Kaposi′s sarcoma-associated herpesvirus)感染的潜伏期的细胞在处于缺氧环境下，HIF-1α可以和LANA(Latency-associated nuclear antigen)形成组合复合体，结合病毒促进裂解复制基因 Rta 启动子区的HRE上，使KSHV从潜伏期向复制期过渡。目前研究结果表明缺氧通过HIF-α调节宿主抗病毒免疫反应，同时一些病毒通过作用于HIF-α发挥其免疫逃逸功能。

4.3HIF-1α在真菌感染中的作用 HIF-1α不仅在抵抗细菌和病毒感染中发挥了重要作用，同时也通过调控免疫细胞功能促进机体抵抗真菌感染。Shepardson等[38]在髓系细胞HIF-1α缺失的小鼠中发现，HIF-1α缺失后小鼠对于Aspergillusfumigatus感染更加敏感。趋化中性粒细胞至感染部位的趋化因子CXCL1(C-X-C motif chemokine ligand 1)表达减少，感染部位中性粒细胞凋亡增加导致对于真菌清除能力减弱。Woelk等[39]发现HIF-1α可以促进机体对于Coccidioidesimmitis的炎症免疫应答，从而在感染小鼠中起到保护作用。

Fecher等[40]发现H.capsulatum感染巨噬细胞缺失HIF-1α的小鼠，小鼠体内表达更多的IL-10而抑制了免疫细胞对于H.capsulatum的清除，而中性粒细胞和DCs细胞敲除HIF-1α并不影响小鼠体内真菌载量，表明HIF-1α在不同免疫细胞中发挥不同的作用。

5 HIF-1α在炎症性自身性免疫病中的作用

自身免疫病是由于不适当的免疫应答引起的不同的复杂疾病。炎症反应和免疫应答往往伴随着氧气的消耗，造成局部组织的缺氧环境，称之为炎症性缺氧。HIF-1α作为一种免疫调控的转录因子，在缺氧相关的自身免疫疾病中发挥了重要作用。类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性侵蚀关节的全身性自身免疫病。类风湿关节炎的病变特点为滑膜炎，缺氧是滑膜组织一个重要的病理特征。滑膜组织的FLS(Fibroblast like synoviocytes)细胞稳定表达HIF-1α，诱导VEGF(Vascular endothelial growth factor)及其受体、肝配蛋白A3(Phrin A3)、脂肪因子样血管生成素4(Adipokines angiopoietinlike-4,ANGPTL-4)和瘦蛋白(Leptin)几种主要的促血管生成因子的转录表达，表明HIF-1α在RA血管生成中发挥了非常重要的作用，同时HIF-1α是RA慢性炎症维持的一个重要转录因子，研究发现HIF-1α可以诱导TNF-α、IL-1β等细胞因子表达，这些细胞因子反过来又会通过MAPK/PI3K(Phosphatidylinositol-3 kinase)信号通路促进HIF-1α的转录和蛋白水平的积累[41]。

研究发现炎症性肠炎(Inflammatory bowel disease,IBD)也会形成局部缺氧，IBD包括溃疡性肠炎(Ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn′s disease,CD)。不同于RA，HIF-1α在IBD模型中的稳定表达被认为起到保护性作用，Giatromanolaki等[42]发现HIF-1α的缺失导致小鼠致死率上升、体重下降、结肠长度增加和炎症损伤加剧等更加严重的临床特征，HIF-1α的激活可以诱导肠道屏障保护黏膜修复因表达。HIF-1α调控的保护机制尚不完全清楚。有研究发现，小鼠肠炎模型中,HIF-1α的激活表达抑制TNF-α、IFN-γ和IL-1β炎症因子的表达。HIF-1α也可以直接调控Foxp3(Forkhead box p3)的转录，以及上调DCs细胞表达IL-10，进而诱导Tregs(Regulatory T cells)细胞的分化[43,44]。以上结果揭示了，HIF-1α在固有免疫调节的自身免疫病中起到了重要作用。

6 HIF-α对肿瘤微环境中固有免疫细胞的作用

和正常组织相比，实体瘤内部氧气急剧下降，形成局部缺氧环境，其中浸润的大部分是髓系细胞。在多种肿瘤中发现巨噬细胞的浸润和预后差具有一定相关性。研究发现鼻 NK/T 细胞淋巴瘤患者组织中HIF-1α呈现高表达，并且与患者发生淋巴结转移、血管浸润具有一定的关系[45]。肿瘤内部的缺氧环境使得肿瘤细胞稳定表达HIF-1α，并且通过两种方式招募骨髓来源的髓系细胞浸润。第一，HIF-1α通过上调一些趋化因子和趋化因子受体的表达影响髓系细胞的招募，例如诱导髓系细胞或肿瘤细胞分别表达CCL5、CXCL12(C-X-C motif chemokine 12)和CXCR4(C-X-C motif chemokine receptor 4)[46,47]。第二，肿瘤细胞和基质细胞通过HIF-1α上调VEGF的表达，VEGF发挥趋化因子功能诱导巨噬细胞浸润[48]。Casazza等[49]发现缺氧可以诱导肿瘤细胞表达Sema3A(Semaphorin3A)通过和巨噬细胞表面受体Nrp-1(Neuropilin-1)结合以及激活VEGFR1信号通路招募巨噬细胞向肿瘤内部迁移，而进入内部的巨噬细胞Nrp-1被缺氧抑制，导致TAMs(Tumor associated macrophages)在肿瘤局部的积累。不同肿瘤微环境影响TAMs表现为不同的免疫表型，因而被分为不同亚型，和常氧环境相比，缺氧条件下的TAMs分化为低表达MHC-Ⅱ分子和促血管生成的M2型巨噬细胞[50]，HIF-1α调控TAMs分泌VEGF，同时诱导MMP-9(Matrix metallopeptidase 9)增加VEGF的生物活性，促进肿瘤内部血管新生，为快速代谢的肿瘤细胞提供营养物质。TAMs也可以直接抑制适应性免疫对于肿瘤的杀伤作用和分泌细胞外因子促进肿瘤细胞增生。Doedens等[51]利用巨噬细胞HIF-1α敲除的乳腺癌小鼠模型，发现缺氧通过HIF-1α增加TAMs对浸润的T细胞的抑制作用。肿瘤局部的TAMs也会表达HIF-2α，研究发现HIF-2α缺失导致TAM的迁移和浸润功能减弱以及趋化因子受体表达减少[24]。不同于HIF-1α，HIF-2α并不会诱导巨噬细胞产生VEGF，但可以诱导缺氧条件下巨噬细胞表达sVEGFR-1(soluble VEGF receptor 1)中和VEGF，抑制血管生成[52]。Corzo等[53]发现不同于外周淋巴器官的MDSCs(Myeloid derived suppressor cells)抑制抗原特异性CD8+T细胞，肿瘤缺氧环境中的MDSCs也可以抑制抗原非特异性CD8+T 细胞，同时缺氧下的MDSCs会快速向TAMs分化，其中HIF-1α介导了这两种效应，该发现揭示了不同髓系抑制性细胞在肿瘤环境中的关联性。此外，Higgins等[54]发现HIF-1α可以促进细胞表达细胞外基质修饰因子，促进上皮细胞向间质细胞转化。Shrestha等[55]发现在原发性渗出性淋巴瘤中干扰HIF-1α的表达可以抑制肿瘤的生长。以上结果表明HIF在肿瘤发生发展和肿瘤微环境的维持中发挥了重要作用。

7 小结

缺氧影响着机体多种正常生理功能和病理进程。一些急性感染和慢性炎症反应造成了局部组织缺氧环境，使得细胞的代谢水平发生改变，同时促进细胞通过各种调控机制适应缺氧应激压力。在一些病原体感染造成的缺氧情况下，HIF-α通过调控固有免疫细胞有效清除病原体是一个重要的自我保护机制。同时，HIF-α的异常调节作用往往会引起机体免疫应答异常，导致一些自身免疫病的发生发展。因此，研究HIF-α调控固有免疫细胞功能的机制，有助于阐明各种疾病的致病机制，为寻找有效靶点提供依据，以期运用于临床治疗。

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