妊娠期及哺乳期抗甲状腺药物的使用研究进展

丁静雅，秦露丹，徐勇，周路平

全球0.1%～0.2%的女性在妊娠过程中会发生甲状腺毒症，大多数甲状腺毒症是由Graves病导致的［1］。妊娠合并甲状腺功能亢进是仅次于妊娠合并糖尿病引起孕妇及胎儿病死率升高的主要原因［2］，多发生于育龄期妇女。妊娠合并甲状腺功能亢进患者由于甲状腺素（T4）分泌增多，会导致流产、早产、死产等不良妊娠结局；而且有研究表明，甲状腺功能亢进母亲生育的新生儿中大约有15.5%会发生甲状腺功能异常［3］。而哺乳期的甲状腺功能亢进患者若没有得到恰当的药物治疗会导致母亲及新生儿发生甲状腺功能异常，甚至留下远期后遗症。

在妊娠期及哺乳期需要对异常的甲状腺功能进行管理及治疗。妊娠期推荐的抗甲状腺功能亢进的治疗方案是使用抗甲状腺药物（ATD），包括甲巯咪唑（MMI）、丙基硫氧嘧啶（PTU）和卡比马唑（CBZ）（MMI在肝中转化而成）［4-5］。其实ATD已在Graves病患者中得到广泛使用［6］，因此妊娠期及哺乳期合理应用ATD对有效控制甲状腺功能亢进以及减少新生儿甲状腺功能异常有重要意义。为此，本文总结了目前常用的ATD种类以及不同药物的特点与作用机制，以期为妊娠期、哺乳期甲状腺功能亢进患者更合理地选择和使用ATD提供借鉴，帮助患者及胎儿/新生儿平稳度过这两个特殊时期。

1 ATD

常用的ATD分为硫脲类和咪唑类，其中前者包括甲硫氧嘧啶（MTU）和PTU，后者包括MMI和CBZ。MMI主要被欧洲、亚洲各国及美国使用，而CBZ作为一种MMI的类似物，在英国和部分英联邦国家常用［7］。我国普遍使用MMI和PTU，其主要通过干扰甲状腺球结合蛋白中的甲状腺过氧化物酶的酪氨酸残基碘化，从而抑制T4的分泌［7］。

MMI最主要的作用机制有两点：一是借助抑制甲状腺过氧化物酶的活性实现抑制三碘甲状腺原氨酸（T3）和T4的合成，从而促进甲状腺激素水平的下降；二是该药具有一定的自身免疫抑制功能，除了具有治疗甲状腺功能亢进的功效外还可调节机体免疫功能。但血清中的MMI不会与清蛋白结合，因此其更容易通过血胎屏障［7］，其通过抑制母体甲状腺过氧化物酶的活性，阻止吸聚到甲状腺内碘化物的氧化、酪氨酸的偶联及T3、T4合成，从而影响胎儿生长发育［8］。

PTU的作用机制是通过抑制甲状腺过氧化物酶的活性，阻止摄入到甲状腺内碘化物的氧化及酪氨酸的偶联，从而阻碍T3、T4的合成，但其并不阻断储存的T4的释放，当体内已有的T4消除和循环中T4水平下将之后，PTU才会表现出抗甲状腺功能亢进作用［9］。80%～90%的PTU被吸收后是与清蛋白结合的［7］，其通过血胎屏障的速度慢，且较少通过血胎屏障，因此其对胎儿的影响较小［10］。

2 妊娠期ATD的使用

妊娠合并甲状腺功能亢进患者在有必要使用ATD的情况下，应谨慎地选择药物，因为母亲体内的ATD也会进入胎儿体内，其增加了胎儿患甲状腺功能减退以及其他异常的风险［7］。

MMI的特点是口服后由胃肠道迅速吸收，吸收率为70%～80%，浓集于甲状腺［11］。MMI应用于妊娠合并甲状腺功能亢进患者的治疗剂量要随时根据妊娠的不同阶段及甲状腺功能各相关指标进行调整，如孕晚期是胎儿中枢神经系统发育的关键时期，同时机体免疫功能处于抑制状态，甲状腺功能亢进症状常自发减轻，故应减少MMI剂量以防甲状腺功能减退的可能［11］。PTU不但可阻断T4合成，而且能阻断T4在周围组织中转化成发挥效能的T3，使血清T3水平迅速下降。PTU的常用剂量为200～500 mg/d，并且在妊娠中、后期其剂量不宜过大，而且需要每月对甲状腺功能进行监测，一般以维持母亲血清中游离甲状腺素（FT4）水平不超过参考范围上限或者处于参考范围上限，允许有轻度甲状腺功能亢进［12］。控制甲状腺功能亢进后逐渐减少PTU剂量，在预产期前2～3周可不用药，也可以维持控制甲状腺功能亢进的最小有效剂量。当PTU用量保持在200 mg/d以下时，胎儿发生甲状腺肿的可能性极小［12］。

但是ATD在妊娠期使用也存在一些较为严重的不良反应。MARTÍNEZ-FRÍAS等［13］首先报道了12例与MMI相关的新生儿头皮缺损病例。另有学者报道，MMI可能导致胚胎发育异常，包括头皮缺损、后鼻孔闭锁、气管食管瘘、乳头发育不良、面部发育异常和精神运动功能发育延迟［14-15］。2005年连小兰等［16］对北京协和医院20年间的100例妊娠合并甲状腺功能亢进患者及其101例新生儿的临床资料进行研究发现，母亲孕早期服用MMI的12例新生儿中，合并新生儿先天畸形5例（41.7%，包括六指畸形、动脉导管未闭、无脑儿、脊柱裂、肘关节僵直）；母亲孕早期服用PTU的28例新生儿中，合并新生儿先天畸形1例（3.6%，右肾积水）；母亲孕早期未服用ATD的61例新生儿中，合并新生儿先天畸形1例（1.6%，左肾积水）；妊娠合并甲状腺功能亢进患者中，孕早期服用MMI患者的新生儿发生先天畸形的风险是孕早期服用PTU患者的19.3倍，是孕早期未服用ATD患者的42.9倍。然而妊娠期如果能够在适当的时机服用适量的药物可避免胎儿发生相关不良反应。2009年班娅秀等［17］对30例接受不同剂量MMI治疗的妊娠合并甲状腺功能亢进患者的新生儿甲状腺功能进行检测发现，适量MMI治疗妊娠合并甲状腺功能亢进是相对安全的，可改善母婴妊娠结局，预防新生儿甲状腺功能亢进且不会造成新生儿甲状腺功能减退。王敏［18］发现，服用MMI的甲状腺功能亢进孕妇和不服用MMI的甲状腺功能亢进孕妇的流产、死胎发生率是没有差异的，与班娅秀等［17］结论相同。古丽夏西·莫合衣提江等［19］、朱永宁等［20］的研究发现，PTU可显著改善妊娠合并甲状腺功能亢进患者的甲状腺功能，提高新生儿体质量，并且具有较少的并发症。

美国甲状腺协会（ATA）颁布《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：美国甲状腺学会指南》［21］指出妊娠期使用ATD的初始剂量取决于甲状腺毒症的症状及程度；同时推荐妊娠期甲状腺功能亢进的治疗药物为MMI和PTU。在孕早期首选PTU，而在孕中/晚期推荐首选MMI，因PTU存在严重肝损伤的风险（肝衰竭甚至死亡），而且2010年美国食品药品监督管理局（FDA）提示服用PTU的患者需警惕发生肝损害的风险，因为PTU位于美国药物所致肝移植的第三位［22］。美国妇产科学会（ACOG）发表的《妊娠甲状腺疾病临床指南》［23］推荐妊娠期PTU、MMI初始使用剂量分别为50～150 mg/d、10～40 mg/d，治疗目标为维持FT4水平轻度升高或者处于参考范围上限，暂不需考虑促甲状腺激素（TSH）水平。我国2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》［24］推荐妊娠期PTU、MMI初始使用剂量分别为 50～300 mg/d、5～15 mg/d，两者均需每日分次服用（非妊娠患者MMI一般应为1次/d）。我国临床专家建议，在使用ATD治疗前（非常重要）应当检查肝功能、血常规，用药后常规监测药物的不良反应［24］。在控制严重甲状腺功能亢进高代谢症状时，可以选用β-肾上腺素受体阻断剂——普萘洛尔20～30 mg/d，每6～8 h服用1次；但胎儿生长受限、胎儿心动过缓和新生儿低血糖症与β-肾上腺素受体阻断剂的长期使用有关，因此用药时应权衡利弊，且避免长期使用［25］。

3 哺乳期ATD的使用

长期以来，由于一直存在服用ATD的母亲乳汁中会有部分ATD的假说，所以以前并不提倡在哺乳期使用ATD［26］。但研究表明，MMI和PTU在肠道吸收后，其能够快速衰减［7］。KAMPMANN等［27］在1980年观察到，每日服用PTU 200～300 mg的甲状腺功能亢进母亲，其新生儿出生后的T3、T4、TSH水平处于参考范围；1986年MCDOUGALL等［28］的研究发现，每日服用PTU的孕妇，其婴儿在6个月的随访中FT4、TSH水平均处于参考范围。AZIZI等［29］研究显示，每日服用10、20 mg MMI的母亲其FT3、FT4水平1个月后均下降，在产后的第3个月到第12个月均处于参考范围，其婴儿的FT3、FT4、TSH水平在哺乳前到第12个月均处于参考范围；但6例口服20 mg MMI的母亲1个月后其婴儿甲状腺功能是正常的，但TSH水平低于2.6 mU/L，而48～74个月时，其身高、体质量、FT3水平、FT4水平、TSH水平、抗甲状腺抗体滴度、智商、语言、行为与对照组无差异；总之，哺乳期每日服用高达20 mg MMI的甲状腺毒症母亲，其婴儿在语言、智力以及身体方面与健康母亲的婴儿无差异。2000年MOMOTANI等［30］研究显示，母亲在哺乳期每日服用高达750 mg PTU，并不会对其婴儿的甲状腺功能造成不良影响。上述临床试验表明，哺乳期服用ATD的母亲其婴儿与正常母亲的婴儿相比，甲状腺功能和智力均能正常发展。因此母亲在哺乳期服用MMI（20 mg/d）或PTU（600～750 mg/d）不会明显影响婴儿甲状腺功能［31］。

有10%～15%服用ATD的患者会产生轻微不良反应，但发生严重不良反应的情况很罕见［12］。研究表明，MMI的相关不良反应呈剂量依赖性，但很少有证据表明PTU的不良反应与剂量相关［32］。然而服用PTU的成年人和儿童均被报道发生了肝功能损害，程度从轻度、可逆的肝功能损害到爆发性肝衰竭不等，其临床表现十分广泛［33］。所以，更倾向将PTU作为甲状腺功能亢进妇女哺乳期的二线用药，MMI为哺乳期的一线用药，且其剂量在20～30 mg/d是安全的［34］。

当然，影响婴儿发育的关键因素除了母亲哺乳期是否服用ATD，还包括其他婴儿护理方面相关因素和母亲暴露于某些药物的毒性的大小，如新生儿喝奶的频率、母亲对药物的吸收程度、药物在乳汁中的峰值以及婴儿的肾功能和肝功能［33］。儿科专家鼓励母亲按需哺乳，但是内分泌专家推荐母亲应该在母乳喂养后分多次不同剂量服用ATD［34］。有研究者认为，哺乳期每日应该分次服用ATD，其中最理想的情况应该在哺乳后马上服用或者在下次哺乳前3～4 h服用［34-36］。因此笔者认为，应改变喂养模式，即从按需喂养改变为按计划喂养，以便调整ATD剂量，从而减少药物对婴儿的伤害。

4 ATD对母乳喂养的婴儿的影响

多数研究表明，母亲哺乳期无论服用MMI（20 mg/d）还是PTU（600～750 mg/d），均不会严重影响婴儿的甲状腺 功能［29-30］。 在 LAMBERG 等［36］研 究 的 13例 婴 儿及MOMOTANI等［30］研究的11例婴儿中（母亲妊娠期及哺乳期均服用PTU），仅发现3例出生后1周内TSH水平明显升高，FT4水平降低；2例出生后1个月内甲状腺功能恢复正常。AZIZI等［29］研究发现，即使母亲在哺乳期由于服用ATD而导致甲状腺功能减退，其婴儿甲状腺功能也是正常的。由这些婴儿的正常甲状腺功能推测其甲状腺激素水平足以满足其出生后的大脑发育［29，37］。国内研究发现，妊娠期和/或哺乳期接受ATD治疗的甲状腺功能亢进母亲与甲状腺功能正常母亲的婴儿12、24、36 个月的发育商、身高、体质量、TSH水平、FT4水平、FT3水平无显著性差异［38］。目前并未在母亲哺乳期服用ATD的婴儿中发现ATD潜在的不良反应，如皮疹、粒细胞缺乏、肝功能损害以及自身免疫后遗症［39］。虽然这些不良反应很少见，但是仍有200例儿童被报道出现不良反应，所以不能忽视其潜在严重不良反应［26］。

5 小结及展望

妊娠合并甲状腺功能亢进是临床极为常见的内分泌系统疾病，我国妊娠合并甲状腺功能亢进的发病率约为0.2%［1］，其对产妇身体及新生儿的正常发育造成严重影响。除此之外，甲状腺功能亢进母亲哺乳期药物的使用也关系到母亲及婴儿甲状腺功能的恢复。而ATD是治疗甲状腺功能亢进的主要手段之一，其主要是通过干扰甲状腺球结合蛋白中甲状腺过氧化物酶调节酪氨酸残基的碘化来抑制T4的分泌，但如果不合理使用ATD将会导致不良反应。2017年ATA推荐孕早期首选PTU，孕中/晚期首选MMI［21］。2015年ACOG荐PTU、MMI初始使用剂量分别为50～150 mg/d、10～40 mg/d，而治疗目标为维持FT4水平轻度升高或处于参考范围上限［23］。鼓励甲状腺功能亢进母亲哺乳期使用ATD，但鉴于PTU的肝毒性，其被认为是甲状腺功能亢进危象和患者对MMI过敏时的二线用药；而低到中度剂量的MMI是甲状腺功能亢进母亲哺乳期的一线治疗方案［34］。哺乳阶段，每日应该分次服用ATD，其中最理想的情况是在哺乳后马上服用或者在下次哺乳前3～4 h服用。妊娠期及哺乳期合理服用ATD不会严重影响婴儿的甲状腺功能、身体以及智力的发育。但由于孕妇及婴儿的特殊性，关于妊娠期或哺乳期的甲状腺疾病的研究仍然缺乏一些高质量的对照研究，期待在今后的研究中有更多关于妊娠期、哺乳期甲状腺疾病妇女及其婴儿的临床研究，以期为临床工作提供更多的依据。

作者贡献：丁静雅、徐勇进行文章的构思与设计；丁静雅进行文章的可行性分析，撰写论文；丁静雅、秦露丹进行文献/资料收集；丁静雅、周路平进行文献/资料整理；丁静雅、徐勇进行英文的修订；徐勇进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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