肿瘤相关性肌肉减少症影响因素的研究进展

戚倩，吴蓓雯，费晓燕

随着人口老龄化和经济快速增长，我国肿瘤负担正在增加，肿瘤患者生存期亦不容乐观。2012年全国恶性肿瘤发病率为264.85/10万，死亡率为161.49/10万［1］。恶性肿瘤患者常表现为体质量下降和营养不良，甚至恶病质，多数患者伴随骨骼肌质量降低。证据表明大多数不同类型肿瘤患者以及不同发生、发展阶段可出现不同程度的肌肉萎缩，肌功能减退［2］，发生肿瘤相关性肌肉减少症，影响机体成分的正常代谢，造成患者肿瘤治疗药物的毒副作用增加，住院时间延长，临床并发症发生率增高，预后生存降低［3-4］。纵观国外对肿瘤相关性肌肉减少症方面的研究，取得了一定的结果，但国内该领域的研究尚处于起步阶段，故本文对肿瘤相关性肌肉减少症发生、发展的影响因素进行综述，旨在为后续研究建立有针对性的预防策略提供依据。

1 肌肉减少症的概念和流行病学进展

肌肉减少症源于希腊语的sarx（肌肉）和penia（流失），2010年欧洲老年人肌肉减少症工作组（EWGSOP）提出了肌肉减少症定义的欧洲共识：肌肉减少症是进行性、广泛性的骨骼肌质量及力量下降，以及由此导致的身体残疾、生活质量下降及死亡等不良后果的综合征［5］。中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会组织认为：肌肉减少症包括生理性及病理性两类。生理性主要指年龄相关性肌肉减少［6］，VON HAEHLING等［7］研究显示：社区成年人（年龄＜70岁）肌肉减少症发病率为13%～24%，而≥70岁老年人发病率高达50%，造成老年人日常动作技能完成困难，逐步发展到难以站起、下床困难、极易摔倒，增加了残疾和丧失生活自理能力的风险。病理性又分为良性疾病与恶性肿瘤所致两种，肿瘤相关性肌肉减少症常与患者呈现恶病质密切相关，表现为明显的肌肉质量降低和全身慢性炎性反应，伴或不伴有脂肪减少的代谢综合征，据统计30%～50%的肿瘤患者死于恶病质［8］。健康饮食与生活方式研究（HEAL）发现，16%（75/471）的乳腺癌患者存在肿瘤相关性肌肉减少症，且以绝经后女性多见［9］。TAN等［10］纳入姑息性治疗胰腺癌患者111例，采用CT筛查发现：55.9%（62/111）的患者发生肿瘤相关性肌肉减少症，39.6%（44/111）的患者处于超重状态，16.2%（18/111）的患者并存超重和肿瘤相关性肌肉减少症。

2 肌肉减少症的筛查方法及诊断标准

2.1 筛查方法 早期主要使用双能X线吸收法（dual X-ray absorptiometry，DXA）测定肌肉质量作为肌肉减少症的筛查评估指标。研究显示肌肉质量的提高并不能改善患者的活动能力［11］，且低肌肉力量是病死率的独立危险因素［12］。2005年后各肌肉减少症工作组均指出，肌肉减少症诊断标准应综合评估肌肉质量及肌肉功能，主要评估指标包括肌肉质量、肌肉力量及肌肉功能等［5，13-14］。人体肌肉质量的评估方法包括电子计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、DXA、生物电阻抗分析（BIA）等。CT与MRI是测量肌肉质量的“金标准”，BIA因其可测量脂肪质量和瘦体组织质量，且设备携带方便、价格低，重复性好及可用于运动障碍的患者，已成为肌肉减少症筛查研究的主要工具［5，13-14］，亚洲肌肉减少症工作组（AWGS）也推荐使用BIA作为干预性研究时的诊断和评估工具［13］。机体肌肉功能评估最常用方法包括简易机体功能评估法（SPPB）、常规步速评估法（UGS）、站立行走测试（TGGT）以及爬楼测试（SCPT）等［5，13-14］，其中SPPB被推荐作为临床和科研中评价肌肉功能结局的标准。握力测量可反映上肢肌肉力量，已被广泛作为评价肌肉力量的有效方法［5］。

2.2 诊断标准 目前国际上对肌肉减少症尚无统一的诊断标准，诊断切点也各不相同，包括EWGSOP［5］、国际肌肉减少症工作组（IWGS）［14］、肌肉减少症，恶病质和消耗性疾病学会（SCWD）［15］、欧洲肠外与肠内营养学会专门小组（ESPEN）［16］均提出各自的推荐标准。以上组织推荐采用四肢骨骼肌指数（ASMI）作为肌肉减少症判定指标，ASMI=四肢骨骼肌质量（kg）/身高（m）2，低于健康成年人群2个标准差判断为肌肉减少症。EWGSOP标准应用DXA或BIA进行肌肉质量的测定，再结合握力测定肌肉力量、步速进行综合诊断，提出：ASMI下降（男性≤7.23 kg/m2，女性≤5.67 kg/m2）为异常，若握力降低（男性＜30 kg，女性＜20 kg）或步速＜0.8 m/s为肌肉减少症；若肌肉质量正常或步速＞0.8 m/s且握力正常则排除肌肉减少症［5］。IWGS标准应用DXA进行肌肉质量的测量，ASMI下降（男性≤7.23 kg/m2，女性≤5.67 kg/m2）为异常，同时步速＜1 m/s即可确诊肌肉减少症［14］。2014年AWGS专家共识也推荐采用ASMI作为判定指标，依据BIA测评结果：ASMI下降（男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2），握力下降（男性＜26 kg、女性 ＜18 kg），步速 ＜0.8 m/s为异常［13］。

3 影响因素

肿瘤患者肌肉减少与年龄、营养状况（如蛋白质摄入、肌肉减少性肥胖、恶病质等）、体力活动水平、肿瘤治疗（如手术、放化疗、激素治疗、靶向治疗等）、合并其他疾病等因素有关，老龄化是肌肉减少症的重要发病因素，而肿瘤相关性肌肉减少症对患者生活质量及预后生存影响深远［17］。

3.1 年龄 年龄相关性肌肉的改变主要包括肌肉质量下降、脂肪质量增加、形态结构和收缩性能的改变。正常成年人肌肉质量从30岁开始每年丢失1%～2%，80岁时流失达 30%［18］。 Health ABC（health，aging and body composition study）研究发现，肌肉力量的下降速度远高于肌肉质量的下降速度，即使在肌肉质量不变的情况下肌肉力量依旧随年龄增加而呈现下降趋势［19］，男性肌肉质量下降率高于女性，以下肢减少最先表现［20］。伴随老年肌纤维横截面积缩小，脂肪填充及氧化受损加剧，神经肌肉接头功能阻滞，肌肉组织快肌纤维向慢肌纤维的适应性转变等，最终造成身体活动能力减弱、残疾、跌倒的风险增加［21］。同一年龄组人群肿瘤发病率随年龄的增加而呈上升趋势，肿瘤可致患者全身炎性反应，严重影响人体肌肉蛋白降解过程，加速肌肉的消耗，而老年人体内炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子α、白介素6、白介素1、C反应蛋白、活性氧等）高于正常水平，进一步促进泛素-蛋白酶体途径的蛋白质降解［22］，成为肌肉分解与丢失的诱因。衰老过程中性激素分泌减少、肌细胞凋亡、线粒体功能障碍、神经退行性病变等多因素的共同作用可致肌肉减少症的发生，然而老年人器官功能减退，合并慢性疾病增多，营养不足或吸收障碍也加速了肌肉减少症的进展［14］。

3.2 体力活动 体力活动与肿瘤相关性肌肉减少症发生风险具有量效关系，GRACIA等［23］研究显示：卵巢癌患者仅48%（n=312）满足当前体力活动水平推荐量（中等强度为3～6 MET、高强度为＞6 MET）。缺乏体力活动（长期卧床、久坐等）可致人体骨骼肌质量减少，肌肉力量下降，造成肿瘤相关性肌肉减少症发生风险增加。规律合理的体力活动可通过促进肌肉蛋白质合成、降低分解代谢［24］，改善肿瘤患者炎性水平和胰岛素抵抗，增加免疫系统功能等，从而延缓肌肉质量的丢失，提高患者身体功能。一项纳入121项研究（n=6 700）的文献分析表明：渐进式抗阻训练（特别是2～3次/周高强度训练）可显著提高老年人的肌肉质量和肌肉力量，改善骨骼肌功能［25］。抗阻力运动和有氧运动（骑自行车、散步/慢跑、游泳等）结合训练不但可有效对抗前列腺癌患者雄激素抑制治疗对骨骼肌蛋白质代谢平衡造成的负面效应［26］，也可改善Ⅲ期结肠癌患者腿部肌肉力量和耐力，延缓肌肉质量和肌肉力量的下降速度，提高患者运动能力和生活质量［27］。2010年肌肉减少症预防与处理专家共识提出，运动（抗阻力及有氧运动均可）结合足量的蛋白质、能量摄入是防治肌肉减少症的关键措施［28］。

3.3 营养状况

3.3.1 蛋白质摄入与补充维生素D 蛋白质作为机体肌肉代谢的基本要素，蛋白质摄入的减少及代谢失衡对肌肉减少症有直接影响［29］，氨基酸是蛋白质营养代谢的基本单位，其中包括亮氨酸、异亮氨酸等在内的必需氨基酸是促进肌肉蛋白质合成的主要因素，故营养支持在肿瘤相关性肌肉减少症患者康复过程中尤为重要。VOLPI等［30］研究表明，每餐摄入25～30 g优质蛋白质（其中包括10 g必须氨基酸）可最大限度刺激骨骼肌蛋白质合成，但因纳入样本量小，仍需进一步临床研究验证。肿瘤引起的全身慢性炎性反应、机体高代谢状态、因治疗所致的食欲下降或外源性蛋白质摄入不足等继发性毒副作用均可影响患者肌肉蛋白质的分解代谢过程，导致蛋白质分解加速或合成不足，加速骨骼肌消耗，造成肌肉减少症的发生。若肿瘤患者出现肌抑素水平升高或性激素不足，也可能是造成肌肉质量减少的原因［31］。蛋白质摄入减少是肌肉质量减少加快的重要因素，老年人摄入蛋白质0.8 g·kg-1·d-1的推荐量不足以维持最佳的肌肉健康状态，至少需达到1.2 g·kg-1·d-1才能满足营养摄入需求，若存在急性或慢性疾病者，则需提高蛋白质摄入量为1.2～1.5 g·kg-1·d-1；若存在严重疾病或明显营养不良则需摄入蛋白质2.0 g·kg-1·d-1［32］。妇女健康倡议（WHI）纳入24 000例老年女性且随访3年发现，蛋白质摄入增加20%促使跌倒风险降低12%［33］，故合理健康的膳食策略可通过改善蛋白质来源、调节蛋白质摄入的时机以及增加摄入量等方法促使肿瘤患者肌肉蛋白质合成发挥至最大化作用。机体餐后血液循环中必需氨基酸尤其是亮氨酸水平升高，可明显刺激肌肉蛋白质合成达到高峰（餐后2～3 h且可持续至餐后5 h），并且3～5次/d补充30 g高质量饮食蛋白质（包括大约15 g必需氨基酸和3 g亮氨酸）［34］，可进一步减少肌肉废用性萎缩。此外，在维持肌肉质量并促进蛋白质合成方面，乳清蛋白相对优于酪蛋白，乳蛋白相对优于大豆蛋白，可持续促进蛋白质合成，水解物可更好发挥作用［28］。

研究发现补充维生素D可提高机体骨骼肌力量，抑制炎性因子［35］。骨骼肌细胞表面的维生素D受体通过其转录作用可促进肌肉蛋白质的合成，维生素D缺乏可导致Ⅱ型肌纤维明显萎缩，特别是患者25羟维生素D水平＜30 nmol/L对机体肌肉力量及功能的影响更为显著［36］。我国专家共识提出：应对所有肌肉减少症患者检测25羟维生素D水平，将补充维生素D纳入联合治疗措施，以减少跌倒和骨折的发生，补充维生素D至少为700～1 000 U/d，每周补充50 000 U是安全水平［6］。也有研究显示，不可切除胰腺癌患者营养支持过程中补充ω-3脂肪酸可明显增加体质量和瘦体组织质量，缓解肌肉减少［37］，但仍需临床论证。

3.3.2 恶病质 研究显示50%的老年肿瘤患者可出现恶病质［38］，指以持续性骨骼肌丢失为特征，伴或不伴有脂肪组织丢失，不能被常规营养支持完全缓解，逐步导致功能损害的多因素综合征；病理生理特点表现为食物摄入减少和异常高代谢导致的负氮平衡及负能量平衡［39］，骨骼肌此时摄取葡萄糖减少导致葡萄糖的有效利用率下降，为满足体内能量需求，肌肉内的非必需氨基酸氧化增加，促使肌肉蛋白降解加快［40］，最终出现肌肉减少。此外，肿瘤患者明显的慢性系统炎性反应通过介导下游多条信号通路等方式在恶病质肌肉减少的发病机制中发挥重要作用［16］。肌肉质量的丢失是肿瘤恶病质的核心特征，吴焱等［41］研究提示，与一般饥饿或摄入不足所导致的营养不良患者相比，肿瘤患者在处于营养不良甚至恶病质的情况下，不仅出现体质量和脂肪群的丢失，更出现瘦组织群和体细胞群的下降，同时伴有蛋白质群、骨及矿物质等人体成分不同程度的消耗，造成肿瘤相关性肌肉减少症高发病率，延长患者住院时间。

3.3.3 肌肉减少性肥胖 肌肉组织的增龄性丢失，常可伴随脂肪组织的蓄积且分布不均匀，表现为过多地积聚于腹部，称为“少肌性肥胖”或“肌肉减少性肥胖”（SO）［5］，目前仍缺乏统一的定义。超重与肥胖人群在世界范围内快速增长，而肿瘤患者肌肉减少性肥胖发生率呈现逐渐增长趋势，CARNEIRO等［42］对肿瘤患者SO相关的14篇文献进行研究显示，依据体质指数（BMI）分析结果，SO发病率为1%～29%，在肥胖或超重患者中肌肉减少症发病率为15%～36%。SO与肿瘤治疗药物造成的剂量限制性毒性（DLT）的发生有关，即指发生在肿瘤治疗第1个疗程，与治疗相关的Ⅲ～Ⅳ级非血液学毒副作用或Ⅳ级血液学毒副作用，造成治疗效果差或延迟［43］。PENG等［44］研究显示，患有SO的结直肠癌肝转移患者进行肝切除术出现并发症的风险是非SO患者的5倍（40%与8%，P=0.02）。SO也可增加肿瘤患者代谢综合征风险，进一步造成患者住院时间延长，缩短预后生存，降低生命质量［42］。ROLLINS等［45］发现患有SO的不可切除胰腺癌患者相对于非SO患者生存期缩短（P=0.013）。也有研究表明，仅采用BMI作为定义肥胖的指标可产生不能客观准确评价机体脂肪组织情况，进而影响患者营养状况的评价［46］，故在临床实践中，需注重肿瘤患者肌肉减少症筛查指标评价结果的综合判断，进一步优化治疗方案，减少肌肉丢失。

3.4 肿瘤相关性治疗 肿瘤相关性治疗（局部治疗、全身性治疗等）对肿瘤患者骨骼肌等人体成分指标产生明显影响，可造成患者化疗药物毒副作用和术后并发症增多，生存期缩短。肿瘤化疗药物剂量大多数依据患者体表面积进行管理，肿瘤相关性肌肉减少症与肿瘤治疗所致的毒副作用具有相关性。COMTE等［47］发现，应用阿霉素类药物进行化疗且同时存在肿瘤相关性肌肉减少症的肉瘤患者表现出更为严重的Ⅳ级毒副作用。HUILLARD等［48］纳入61例BMI＜25 kg/m2同时合并肿瘤相关性肌肉减少症的肾癌患者在第1个周期化疗（服用舒尼替尼）出现较为明显的DLT，出现DLT组与未出现DLT组患者在第3腰椎横断面肌肉指数均数方面有差异（23.1 kg/m2与 26.0 kg/m2，P＜0.03）。此外，肿瘤相关性肌肉减少症是接受卡培他滨治疗的转移性乳腺癌患者化疗药物毒副作用及疾病进展时间的重要预测因素［3］。女性膀胱癌合并肿瘤相关性肌肉减少症的患者术后主要并发症（肠梗阻、感染、血栓栓塞等）发生率相对于未合并肿瘤相关性肌肉减少症者升高（43%与10%）［49］，影响患者生存质量。对224例肿瘤患者机体成分回顾性调查分析发现，77.7%（101/130）合并肿瘤相关性肌肉减少症的患者呈现出体质量正常、超重/肥胖，可导致此类患者无法及时接受阻止或逆转肿瘤相关性肌肉减少症的治疗，进而影响患者的治疗效果及预后［41］。STENE等［50］研究显示，晚期肺癌患者3个周期化疗后可发现第3腰椎骨骼肌横断面积（SMCA）下降4.6 m2（约1.4 kg），相对于维持SMCA或SMCA增加者生存期缩短。然而，AWAD等［51］研究发现，初始接受新辅助化疗且存在肿瘤相关性肌肉减少症的食管癌交界部肿瘤患者机体成分的改变与不良临床结局无相关性，新辅助化疗的完成率未降低，住院时间以及病死率也未见增加。故尚需开展设计严谨、大样本的研究，此外也同时强调临床工作中医护人员对肿瘤患者机体成分评估的重要性，重视肿瘤相关性肌肉减少症在肿瘤相关性治疗中的临床价值。

3.5 其他因素 DREY等［52］研究发现，神经肌肉调节失衡促使运动神经元神经支配性萎缩和恢复困难，进一步导致运动单位数量和功能的降低，造成肌肉质量和肌肉力量下降，而肌肉减少症发病率增加。机体内包括睾酮、生长激素、胰岛素样生长因子等在内的多种激素均参与蛋白质的合成及分解代谢，故在肌肉减少症的发生、发展过程中扮演重要角色。SIPILÄ等［53］研究显示，低水平的性激素可能是肌肉减少症和肌无力发病的关键原因之一，但潜在生物机制尚不明确。也有研究显示，糖尿病是肌肉减少症发生的危险因素，糖尿病病程越长，发病率越高，可能与患者胰岛素抵抗及慢性炎性状态有关［54］，因此还需重视肿瘤患者合并糖尿病等其他慢性疾病时肌肉减少症发生情况，通过多元化有效可行的干预措施降低肿瘤相关性肌肉减少症的发病率，提高患者生存质量。

综上所述，肿瘤相关性肌肉减少症的发病率越来越高，多方面因素可导致或加重肿瘤相关性肌肉减少症的发生、发展，影响患者预后生存。肿瘤相关性肌肉减少症的发病机制相对复杂，当前治疗尚无有效的标准方案，以综合管理为主，主要包括营养支持、运动干预、激素（醋酸甲地孕酮、睾酮、生长激素释放激素等）以及其他药物干预（胃促生长素、非甾体抗炎药、富含二十五碳烯酸的肠内营养剂、环氧化酶2抑制剂等）等，但大多干预措施尚处于初步研究阶段，有待更多大样本的循证研究支持论证。

因此，在临床工作中医务工作者需重视肿瘤相关性肌肉减少症的评估及筛查，注重对可控性影响因素的干预性指导和评价，还应根据肿瘤患者机体肌肉成分的变化适时调整治疗方案，鼓励患者在肿瘤康复治疗阶段坚持适度体力活动锻炼及合理膳食模式，制定个体化营养支持，建立健康生活方式，从而减少肿瘤相关性肌肉减少症的相关并发症、药物毒性等，提高治疗效果及生活质量。

本文文献检索策略：

以“muscular diseases”“neoplasms/tumour”“sarcopenia”“influence factors”“review”以及“肌疾病”“肿瘤”“肌肉减少症”“影响因素”“综述”等作为检索词检索Cochrane Library、PubMed、Ovid、EMBase、中国生物医学文献服务系统（CBM）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台等数据库，时间限定为建库至2017年6月，筛选影响肿瘤肌肉减少症发生、发展因素的相关文献。

作者贡献：戚倩进行课题设计与实施、文献的收集整理，撰写论文并对文章负责；费晓燕进行课题评估、监督管理及论文修订；吴蓓雯进行质量控制和审校。

本文无利益冲突。

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