儿童及青少年甲状腺癌的诊治进展

刘 佳，王 莹，张 波

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院超声医学科，北京 100730 2北京大学民航临床医学院民航总医院超声医学科，北京 100123

儿童及青少年甲状腺结节的发病率(2%)远低于成年人(25%～50%)[1]，而其恶性风险(9%～50%)却远高于成人(5%～10%)[2]。据杨蕾等[3]2010年统计，中国儿童及青少年甲状腺癌的发病率约0.44/10万，死亡率约0.02/10万。近年来，儿童及青少年甲状腺癌发病率逐渐增加，每年的发病率增加约1.0%[4]，已成为儿童及青少年中较为常见的恶性肿瘤之一。以往儿童及青少年甲状腺结节的评估、治疗和随访遵循成人指南，在最近的研究及随访中发现，针对成人的治疗方式未必适合死亡风险较低的儿童及青少年患者。有以下几点原因，一方面，甲状腺恶性结节可能会获得良好预后，另一方面，儿童及青少年患者须接受类似成人甲状腺癌所需的多种治疗，包括甲状腺全切术以及术后放射性碘治疗等，有可能因过度治疗导致其罹患2 次肿瘤风险增加[5]。因此，儿童及青少年甲状腺结节需要与成人不同的评估、治疗和随访方法。本文就儿童及青少年甲状腺癌的诊治进展做一综述。

儿童及青少年定义

2015美国甲状腺学会(American Thyroid Association，ATA)指南[5]中推荐儿童及青少年患者定义为年龄≤18岁，这是由于大多数患者在18岁前完成生长发育。将年龄上限定义为18岁，能更准确地定义生长发育及生理变化对肿瘤行为的影响。

临床表现及病理分类

儿童及青少年甲状腺结节患者通常没有明显的临床症状，常以发现颈部肿物就诊，与成人不同的是很少出现声嘶、饮水呛咳及其他症状[6]。依据世界卫生组织制定的标准，儿童及青少年与成人的病理分类相同[7]。在儿童及青少年中，最多见的为甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer，PTC)，占所有儿童甲状腺癌的90%以上[8]，甲状腺滤泡癌较少见，甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer，MTC)、低分化癌及未分化癌非常罕见。虽然在病理组织学特性上与成人没有明显不同，但生物学行为上却有很大差异，具有更强的侵袭性，常表现为多灶性，易侵犯包膜及周围组织，如喉返神经、气管、食管及血管等，易出现颈部淋巴结及远处转移等。有文献报道，在儿童及青少年甲状腺癌中，颈部淋巴结的转移率可达40%～80%[9]。

危险因素

发生甲状腺癌的危险因素包括遗传易感性、具有甲状腺疾病病史、碘缺乏与过剩、各种激素的因素及环境因素等[10]。最重要且危险的因素是放射线暴露，与成人相比，儿童及青少年对放射线更为敏感，如1986年乌克兰切尔诺贝利核电站事故后，1990至1997年该地区儿童及青少年甲状腺癌患者明显增加[11]。近年研究表明，患白血病、恶性淋巴瘤和中枢神经系统恶性肿瘤的儿童，经过放射治疗后更容易发生甲状腺癌[10，12]。

诊断方法

与成人类似，包括实验室检查、影像学检查、细针穿刺活检(fine-needle aspiration，FNA)细胞学检查和基因检测等。

实验室检查

促甲状腺激素(thyrotropin，TSH)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、四碘甲状腺原氨酸(T4)：反映甲状腺功能，所有甲状腺结节患儿均应检测。有研究表明，高TSH水平与甲状腺癌关系密切，而低TSH水平对于鉴别甲状腺癌、桥本氏甲状腺炎、良性甲状腺结节无意义[13]。

甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibodies，TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TpoAb)：赵勇等[14]报道，术前TSH、TgAb/TpoAb 升高是甲状腺癌的危险因素，且与多灶性及浸润程度相关。而李玺等[15]报道，TgAb是甲状腺癌的独立危险因素，但TpoAb的阳性率在良性组和恶性组差异无统计学意义。

甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)：是甲状腺产生的特异性蛋白，常用于甲状腺癌全切术后监测[5]。

降钙素：降钙素升高是甲状腺髓样癌MTC的特异性标志，可用来观察髓样癌患者术后复发的可能性。但由于儿童MTC患病率低，并且缺乏儿童降钙素的正常参考值，不作为常规检查。对于有MTC或多发性内分泌瘤家族史，或细胞学检查疑似MTC的患儿，血清降钙素应作为常规检查指标[5]。

影像学检查包括超声、核素显像、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等，超声检查目前是评估甲状腺结节的首选方法。

超声：2015年ATA指南指出，儿童及青少年甲状腺结节患者均需要进行颈部超声的检查[5]。其与成人甲状腺结节的超声表现基本相同，一般表现为低回声、边缘不规则、合并微钙化、结节内部血流增多[16]。但与成人不同的是，儿童及青少年PTC有可能表现为弥漫性的浸润性疾病，表现为一侧叶或整个腺体弥漫性肿大，如合并微钙化，则高度提示PTC[16]。有研究显示，与成年人微小钙化的51.53%[17]相比，儿童甲状腺癌微小钙化发生率可高达86.4%[18]。另外，发现异常颈部淋巴结也提示存在恶性风险，指南提出，一旦发现可疑恶性甲状腺结节，均应评估颈部淋巴结。对于颈部及锁骨上淋巴结，超声评估与成人类似，阳性表现包括微钙化、囊性改变、强回声、淋巴结变圆及周边血流等。但是，任何一个单独的特征诊断效率均不够满意。淋巴结皮髓质分界消失灵敏度最高(99.5%～100%)；微钙化特异度最高(93%～100%)；囊性改变特异度高(91%～100%)，但灵敏度低(10%～34%)；周边血流的灵敏度及特异度均不高，且在不同研究中得出结果的差异较大，分别为40%～86%、57%～93%[19]。

核素显像：其根据结节的摄碘功能把结节分类为“冷结节”或“热结节”，在成年人中，“热结节”往往提示良性病变。但是，近期研究显示，对于儿童及青少年患者，其并不能非常有效地区分结节的良恶性[20]，“热结节”也存在恶性可能。在儿童及青少年患者中，核素显像一般用于甲亢合并甲状腺结节患者的检查，以及检测异位甲状腺，不作为甲状腺结节的常规检查方法[21]。

CT、MRI：在评估甲状腺结节良恶性方面，CT和MRI诊断效果不佳，不作为常规检查。Shetty等[22]的研究中，CT(包括平扫及增强扫描)与超声符合率仅为53%。且CT检查容易出现漏诊、误诊。目前，单纯的CT密度值不能区分单纯囊肿、复杂囊性或实性结节，也没有可靠的CT特征可以区分甲状腺结节的良恶性。但对于甲状腺结节较大、声带麻痹及有巨大转移性淋巴结的患者，CT或MRI可协助进行解剖学定位和优化手术方案。为不影响术后的131I显像检查和131I治疗，CT检查应尽量避免使用含碘造影剂。另外，由于存在大剂量放射线暴露的问题，儿童及青少年应慎行颈部CT检查[5]。

18-氟脱氧葡萄糖PET/CT显像：在评估甲状腺结节方面不常用。Deandreis等[23]研究表明，18-氟脱氧葡萄糖PET/CT诊断甲状腺癌的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为77%、62%、57%、81%，与超声相比并没有增加诊断的准确性。并且并非所有的甲状腺恶性结节都会摄取18-氟脱氧葡萄糖，且某些良性结节也会摄取，因此单纯依靠18-氟脱氧葡萄糖PET/CT显像不能准确鉴别甲状腺结节的良恶性。对于FNA不能判定的甲状腺结节，其作用也存在争议。

FNA细胞学检查在2015年ATA指南[24]中，对于成人小于1 cm的高风险的甲状腺结节，如果无高危因素，如放射线暴露史、淋巴结转移等，不推荐进行FNA。对于儿童及青少年甲状腺癌，指南推荐：(1)考虑到儿童及青少年甲状腺体积的变化性，不能仅根据结节大小进行评估，而应当综合考虑结节超声及临床特征，如低回声、边缘不规则、结节内血流增加、出现微钙化、合并颈部淋巴结转移等；(2)均应在超声引导下进行；(3)高功能结节无须进行术前FNA；(4)当FNA结果提示为细胞学不确定状态，即Bethesda分级Ⅲ(意义不明确的细胞非典型性病变或滤泡性病变)时，不再推荐重复FNA，而建议进行甲状腺叶切除与峡部切除[5]。

分子学检测当细胞学检测结果不能确定结节性质，这类患者需要进行诊断性切除，最终只有8%～17%病理为恶性。当诊断为恶性后，患者必须接受进一步的手术和承担术后并发症风险。在成年患者中，分子学检测可提高诊断的敏感性和阳性预测值[25]。近期儿科研究中发现，在细胞学不确定的病例中，RAS、BRAF、RET/PTC、PAX8/PPARg基因的突变都与恶性病变相关，可将FNA检查的阳性预测值提高近100%，总体敏感性和特异性提高80%和100%[26]。因此，分子学检测联合细胞学检测可以提高FNA检查的阳性预测值，减少二次手术所致的并发症风险。但是，并非所有的甲状腺癌都有可检测的基因突变，阴性结果并不足以排除恶性。在儿童及青少年患者中还没有足够的数据验证这一诊断方法，目前不作为常规检查。

治 疗

儿童及青少年甲状腺癌手术治疗上首选甲状腺全切除术。这是由于其双侧及多灶性病变的发生率高，并且，通过长期随访观察显示，甲状腺全切除术与单侧叶切除术相比，局部复发率从35%降低到6%[27]，同时，甲状腺全切术优化放射性核素的显像及治疗，也优化Tg水平对持续或复发病灶的术后监测。对于是否进行中央区或颈侧方的淋巴结清扫取决于肿瘤大小、数量、细胞学结果、浸润程度及淋巴结转移等情况，对于细胞学提示恶性、临床提示甲状腺外较大浸润和/或术前或术中发现存在局部转移患者，推荐行中央区淋巴结清扫术，可降低二次手术风险并提高无病生存率。

此外，当出现良性实性结节大于4 cm、结节增长迅速或存在其他提示恶性的临床征象时，也应考虑手术治疗。对于低TSH水平的患者，如甲状腺核素显像提示结节内摄取增加，则考虑为自主功能性结节，推荐甲状腺单侧叶切除术[5]。对于摄碘能力强且病灶不能采用手术切除的患者，如局部持续性病灶、淋巴结病变或持续性远处转移者，可进行131I治疗。对于131I 治疗后仍存在病变的患者，需根据临床及初次131I治疗反应进行后续治疗方案的个体化评估[5]。对于已知或疑似存在残余病变的患者，应持续给予TSH抑制治疗，如无残余病变证据，TSH抑制治疗可维持TSH在正常低水平[5]。

预后及随访

经过正规手术及合理的治疗后，儿童及青少年甲状腺癌预后良好，治疗后长期生存率很高，分化型甲状腺癌长期生存率超过90%；甲状腺髓样癌的5年和15年生存率均超过85%。但与成人相比，其复发比例仍较高，可达10%～35%[28-29]，故定期的随访很重要，包括超声以及检测血清Tg水平，超声随访方案为初次手术后至少6个月内需进行颈部超声检查，之后每6～12个月复查1次[5]。

总结与展望

近年来，儿童及青少年甲状腺癌的发病率逐渐增加，已成为较为常见的恶性肿瘤之一。其评估、治疗和随访具有重要意义。超声是其评估及随访的首选检查方法，与成人相比，儿童及青少年甲状腺癌更具侵犯性，更易发生术后局部复发和颈部及远处转移，超声表现及FNA适应证也有所不同。根据其超声及临床表现，选择合理手术方式及治疗方法，可提高治疗后长期生存率，改善预后。另外，分子学检查可能具有很好的补充诊断前景，但仍需进一步研究支持。