麻醉药物及其辅助药物基因组学的研究进展

郑卓玲，黄 民，李嘉丽

(中山大学药学院临床药理研究所，广东 广州 510080)

现代麻醉学开始于1846年，在麻醉药物的临床应用中，当不同病人使用同一剂量的麻醉药物时，意识消失的时间、苏醒时间、麻醉深度、不良反应的发生率存在较大的个体差异。多年的研究发现，遗传因素是造成个体间药代动力学、药效学反应差异的重要原因。药物基因组学是研究药物的药代动力学和药效学相关基因的多态性，与药物反应个体差异的学科，旨在寻找与药物反应个体差异有关的药物转运蛋白、药物作用靶点、药物代谢酶等。麻醉药物基因组学研究能够为麻醉药物的个体化用药和预防不良反应提供重要依据，提高手术麻醉的安全性。本文将对国内外麻醉药物及其辅助药物的基因组学研究进展进行综述，为今后的研究和临床用药提供指导[1]。

1 吸入麻醉药

吸入麻醉药由呼吸道吸收入体内后，发挥由浅入深的麻醉作用，包括挥发性液体和气体吸入麻醉药两类。吸入麻醉药通过肺部吸收入血，只有少部分通过肝脏代谢，药物基因组学的研究应主要集中在其吸收和代谢的过程中。

1.1七氟烷七氟烷于1995年由FDA批准上市，目前，七氟烷吸入全麻是小儿最常用的麻醉方法。七氟烷大部分通过呼吸排泄，大约有5%的七氟烷在肝脏中被代谢，主要的代谢酶是CYP2E1，具有肝毒性，但机制不明。

α-谷胱甘肽-S-转移酶 (α-glutathione-S-transferase, α-GST) 的测量是对于肝毒性的研究最敏感的肝细胞功能指标之一，在七氟烷的肝毒性研究中，GTSP-1 Ile105Val和p.A114V与七氟烷麻醉后24 h血清的α-GST升高有关，提示与肝毒性研究有关[2]。CYP2E1基因启动子区域2个位点的突变-1053C>T、-1293G>C与CYP2E1的转录相关。2016年，有学者对波兰86例进行喉部手术的病人采用七氟烷麻醉，但并未发现手术引起的α-GST与CYP2E1基因突变具有相关性[3]。另外，七氟烷虽是小儿麻醉的常用药，但相比于其他吸入麻醉药，更容易发生苏醒期躁动。一些研究认为，躁动与不同脑区神经恢复速度和神经元不成熟有关，γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)A受体是大多数麻醉药物，包括七氟烷的作用靶点，GABA的A受体的γ2亚基可能与苏醒躁动有关[4]。但相应的药物基因组学研究却表明，GABRG2基因的SNP 211037 C/T、3145 A/G与苏醒躁动的发生率无关[5]。

1.2地氟烷地氟烷为1992年上市的含氟吸入麻醉药，地氟烷适用于成年人手术时的诱导和维持麻醉；对婴儿和儿童只可作维持麻醉，不可作为诱导麻醉。地氟烷大部分通过呼吸排泄，有1%的地氟烷在肝脏中被代谢，无明显肝毒性。

有研究对红头发妇女手术时使用地氟烷的用量进行研究，发现携带黑皮质素 1 受体(melanocortin-1 receptor, MC1R)基因的突变型的患者，地氟烷用量明显高于正常基因表型的患者，因而该基因可能与地氟烷的麻醉效应有关[6]。另外，中枢免疫信号可以影响脑内的神经元活动，表明细胞因子作为神经元调节剂的重要作用。因此，有研究表明，免疫相关因子MYD88 rs6853和IL-1β rs1143627、BDNF rs6265影响地氟烷麻醉期间的脑电图(electroencephalogram, EEG)模式[7]。

2 静脉麻醉药

2.1丙泊酚丙泊酚为一快速强效麻醉性镇静药物，具有诸多优点，如麻醉起效快、停药后苏醒恢复迅速且完全、半衰期短，故长时间输注不产生蓄积，已成为临床麻醉中镇静药物的首选，广泛应用在麻醉诱导、麻醉维持及ICU病房患者的镇静[8]。丙泊酚的作用机制非常复杂，一般认为GABAA受体是其发挥麻醉作用的主要作用靶点，在体内主要在肝脏代谢，生成无活性的最终代谢产物，经肾脏排泄，大约29%经过CYP2B6和CYP2C9酶进行代谢为羟基化产物，70%通过UGT1A9代谢为葡萄糖醛酸化产物。

丙泊酚个体差异较大，诱导期成功所需剂量在1.4～4.8 mg·kg-1(3.2倍)，意识消失时间50～330 s(6.6倍)，维持期间丙泊酚血浆浓度 0.7～7.8 mg·L-1(11.2倍)，代谢物4-OHP 相差50倍。国内外对于丙泊酚的药物基因组学研究主要集中在代谢通路和药效靶点上。药物代谢通路上研究重点基于CYP2B6、CYP2C9和UGT1A9上，而药效靶点主要基于GABA受体。

关于CYP2B6、CYP2C9和UGT1A9基因与丙泊酚个体差异的研究，目前仍然存在争议。Iohom等[9]发现，达到BIS<70所需的丙泊酚剂量具有明显的个体差异，研究了CYP2B6 C1459T，GABRE [mRNA358]G/T、20118C/T、20326C/T 和20502 A/T，但未发现与个体差异具有相关性。Loryan等[10]发现，CYP2B6 和UGT1A9相关基因多态性与丙泊酚的代谢无关，但代谢物个体差异高达50倍，女性比男性的代谢更快。但是，也有一些研究表明，代谢酶基因与丙泊酚个体差异有关。Takahashi等[11]对100例健康的日本人进行研究，发现UGT1A9 D256N基因突变与UGT1A9 Y483D突变相比，能降低酶的活性，使丙泊酚葡萄糖醛酸化减少。Khan等[12]在101例瑞典患者中发现，CYP2C9*2/*2突变与意识消失时丙泊酚剂量增高有关；UGT1A9-331T>C突变与丙泊酚高清除率有关；UGT1A9-1887T/G突变与丙泊酚诱导剂量增高有关。CYP2B6 516G>T是CYP2B6外显子区域的一个SNP，许多药物反应与其相关。Mastrogianni等[13]对44例希腊女性进行研究，发现CYP2B6 516G>T基因多态性与单次注射丙泊酚后的血药浓度有关，T携带者具有更高的丙泊酚血药浓度，代谢速度更慢。Mikstacki等[3]在85例波兰人中发现，CYP2B6 c.516G>T的T携带者丙泊酚的代谢速率更快，这与Mastrogianni等[13]的研究结果一致。Eugene[14]对51例患者进行研究，发现CYP2B6 785A>G基因突变与丙泊酚消除率有关，AA和AG携带者比GG携带者需要的丙泊酚诱导剂量降低50%。

从国内外目前对于丙泊酚药物基因组学的研究来看，国内对于丙泊酚药物基因组学的研究起步较慢。药效通路上，中国人群中发现了5-羟色胺受体2A 基因(5-hydroxytryptamine receptor 2A，5HT2A)与丙泊酚的靶控输注的实时效应室浓度(Ce)有关，G携带者需要更低的Ce，GABAA1 rs2279020、GABAA2 rs11503014和CHRM2 rs1824024与丙泊酚输注期间的心血管反应有关[15]。而国外仍然未发现阳性结果。在药动学通路上，国内研究并无发现相关性，而大量的国外研究并未发现影响较大的基因位点，能达成一致的发现是CYP2B6 516G>T与丙泊酚代谢下降有关。

2.2氯胺酮氯胺酮是具有麻醉和镇痛效应的麻醉药物，抑制兴奋性神经递质(乙酰胆碱、L-谷氨酸)及N-甲基-D-天门冬酸受体，起到麻醉作用，通过与阿片受体的结合，发挥镇痛作用，自发现以来适用于各种表浅、短小手术麻醉。在体内主要在肝内经CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9代谢，仅有2.5%以原形随尿排出。

Li等[16]通过体外肝微粒体实验，发现了携带CYP2B6 * 6 的HLM降低底物与酶的结合，从而降低氯胺酮的N-去甲基化，随后对此体外实验进行体内的验证。在49例慢性疼痛病患者中进行研究，发现与体外实验结果一致，携带CYP2B6 * 6 的患者容易出现不良反应。然而，Lesley等[17]却发现体外实验结果不一致，CYP2B6 * 6与氯胺酮药物反应无相关性。这两项研究所纳入的人群不一样，Li等[16]纳入的是高加索人，而Lesley等[17]纳入的是高加索、非洲裔美国人、亚洲的混合人群。另外，Li等[16]采用从100 mg·24 h-1逐渐上升到300 mg·24 h-1，最后达到500 mg·24 h-1持续皮下注射的方法，评价指标为Css，而Lesley等[17]采用的口服0.4 mg·kg-1的方式。这些研究人群和方法的不一致可能造成研究结果的不一致。最新的研究报道显示，CYP2B6*6、谷氨酸盐离子型受体NMDA型亚基2B(glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2B，GRIN2B)基因多态性与呛咳反应(emergence phenomena, EP)的发生无关；年龄小、诱导时间长、高剂量使用氯胺酮后，更容易产生EP[18]。

3 局部麻醉药

局部麻醉药在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生、传导，在意识清醒的状态下，引起局部暂时性感觉(痛觉)消失。神经兴奋和传导主要与膜Na+、K+通道的开放关闭有关。局部麻醉药发挥局麻作用的机制是从膜内阻断Na+通道，抑制动作电位的发生和传导，局麻药对Na+通道的阻断作用与Na+的状态有关。因此，对于局麻药物的药物基因组学，可重点关注Na+通道的相关基因。

然而，目前国内外对于局部麻醉药物的药物基因组学研究较少，仅有关于利多卡因的报道。利多卡因由CYP3A4代谢。红发人群麻醉时药物用量较大，表明红头发可能对疼痛特别敏感。因此，天然红头发的女性可能对疼痛更敏感，需要更多的利多卡因。与地氟烷的研究结果相似，具有MC1R突变红色头发女性需要更多的局部麻醉药利多卡因[19]。

4 麻醉辅助药物

4.1镇痛药

4.1.1阿片类镇痛药 阿片类镇痛药是手术过程中重要的镇痛药物，主要包括可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、吗啡、芬太尼、哌替啶(度冷丁)、曲马多等。大多数阿片类药物经过CYP酶代谢，包括CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5、CYP2B6，随后一些药物通过II相代谢酶进行反应。

关于吗啡的药物基因组学研究较多，较为公认的结论是阿片受体基因中OPRM1 118 A>G可改变吗啡的镇痛作用。受体的吗啡浓度部分取决于药物转运蛋白ATP结合盒亚家族B成员1(ATP binding cassette subfamily B member 1, ABCB1)，也称为多药耐药基因1(multidrug resistance 1, MDR1)，该基因与吗啡进入中枢神经系统的程度有关。

芬太尼在OPRM1 118A>G携带G等位基因的患者中，口腔手术后用量明显降低。另外，该突变携带者也需要更低的人工镇痛所需的鞘内芬太尼的中值有效剂量。但是，该位点存在争议，Mahmoud等[20]证明，OPRM1 118A>G SNP的多态性并没有改变芬太尼的疗效。瑞芬太尼是一种短效阿片激动剂，药物基因组学的研究关注其与5-羟色胺转运蛋白(serotonin transporter, 5-HTT)的表达相关的镇痛效果，发现在低表达5-HTT的患者中，镇痛效果更佳[21]。

关于美沙酮的药物基因组学研究集中在CYP2B6、OPRM1阿片受体和ABCB1药物转运蛋白的遗传变异调节[22]。CYP2B6*6携带者为“慢代谢”型，高美沙酮血药浓度与慢代谢者表型之间存在明显相关性。

曲马多是目前临床上应用最广泛的非麻醉性中枢镇痛药，通过激动μ受体，抑制中枢神经系统5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，发挥镇痛作用，可用于治疗中等至严重的疼痛。目前，对曲马多药物基因组学的研究报道包括药代动力学相关基因多态性，以及药效动力学相关基因多态性。目前发现的与曲马多药效个体差异密切相关的基因多态性为CYP2D6*1、CYP2D6*2、CYP2D6*3、CYP2D6*4、CYP2D6*5、CYP2D6*6、CYP2D6*10、CYP2D6*17、CYP2D6*41等。此外，OPRM1和P-糖蛋白(P-gp)基因多态性也是影响曲马多药物反应个体差异的重要因素。

4.1.2非甾体解热镇痛抗炎药 非甾体抗炎药也是手术过程中常用的镇痛药，布洛芬主要由CYP2C9和CYP2C8代谢，CYP2C9*3基因型与野生型相比具有明显降低的布洛芬清除率[23]。选择性COX-2抑制剂塞来昔布大部分通过CYP2C9催化(70%～90%)。单次给药后，慢代谢型比快代谢型患者的曲线下面积(AUC)高2倍以上。塞来昔布的药物标签目前载有FDA关于CYP2C9基因型的警告。

4.2肌肉松弛药肌松药包括去极化和非去极化两种，在气管插管和在手术过程中发挥肌松作用，便于气管内插管。目前临床上可用的唯一一个去极化肌松药是琥珀胆碱，非去极化类则分为氨基甾类如泮库溴铵、罗库溴铵、维库溴铵，及苄异喹啉类如阿曲库铵、顺式阿曲库铵、米库氯铵。

丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，BChE)基因多态性与琥珀胆碱的药效学相关，rs1799807和rs1803274与减少琥珀胆碱水解，增加作用持续时间，导致长时间的神经肌肉阻滞和呼吸暂停等作用具有相关性[24]。另外，有研究对200例使用罗库溴铵作为肌肉松弛药的患者进行研究，发现有机阴离子转运蛋白家族成员1B1(solute carrier organic anion transporter family member 1B1，SLCO1B1)基因、ABCB1、胆碱能受体烟碱α1亚基(cholinergic receptor nicotinic alpha 1 subunit，CHRNA1)基因突变并不能影响罗库溴铵的起效时间。但是在ABCB1 rs1128503 TT、SLCO1B1 rs2306283 AG和GG基因型患者中，罗库溴铵药效临床持续时间和恢复时间延长。此外，ABCB1 rs1128503 基因型是影响罗库溴铵疗效最重要的因素[25]。

5 总结与展望

麻醉药及其辅助药物是手术过程中必备药物，麻醉药的使用与手术过程中病人的安全息息相关。遗传相关因素是影响麻醉药及其辅助药物的药物反应个体差异的重要因素。目前，国内外对于麻醉药物的药物基因组学研究仍不够广泛，对于麻醉药物个体差异与遗传的关系还未达成一致的结论。但随着精准医疗计划的推进，麻醉药及其辅助药物的药物基因组学将涉及更多的基因位点和药物。此外，相关研究也应关注除了基因组学之外的学科研究，例如蛋白质组学、代谢组学、表观遗传学等，综合多组学以实现麻醉药物的个体化用药。目前临床上使用麻醉药物多是根据临床经验，麻醉医生如何合理地选择药物和进行剂量调整，以及控制不良反应的发生是一大难题。为合理解释麻醉药物的药效与不良反应的个体差异，提前根据患者的遗传特征来预测最合理的麻醉药物种类和剂量，以减少不良反应发生和确保病人的用药安全，麻醉药物及其辅助药物相关基因多态性需进行更为广泛全面的研究。