大气污染与脑卒中相关研究的流行病学证据解读

江滨

我国是目前世界上大气复合污染最严重的国家之一，而颗粒物（PM）、氮氧化物（NOX）、臭氧（O3）等大气污染物是引起大气复合污染及其健康损害的主要组分。我国环境保护部发布的2016年全国空气质量状况显示，2016年338个地级及以上城市中，254个城市环境空气质量超标，全国338个城市细颗粒物（PM2.5）平均浓度为47 μg/m3，所以我国大气污染形势依然严峻［1］。与此同时，我国也是世界上脑卒中负担大的国家之一。一项最新的流行病学调查结果显示，我国现有脑卒中患者1 100多万，每年新发脑卒中240多万，每年死于脑卒中110多万［2］。随着近年来全球变暖，与大气污染相关的健康研究越来越多。为此，本文通过复习相关流行病学研究证据来解读大气污染与脑卒中的关系，希望能为未来相关领域的研究及脑卒中防控提供参考。

1 大气污染与大气污染物

大气污染主要来源于道路扬尘、交通尾气、发电厂废气排放和生物物质燃烧。燃烧过程中大气中会形成气体污染物和复合PM。其中燃烧过程中形成的一氧化碳（CO）、二氧化氮（NO2）、NOx、二氧化硫（SO2）以及地面层的O3等构成大气中的气体污染物。能在空气中悬浮且可吸入的复合PM一般其空气动力学直径＜10 μm，按空气动力学直径可将其分为粗颗粒物（PM2.5-10）、PM2.5和超细颗粒物（PM0.1）。大气PM直径和化学组成决定其在呼吸道的空气动力学特征、沉积部位、毒理作用模式及其引起的健康危害，一般来说PM越小其对健康的危害越大。在城市大气污染中，来自机动车排放的PM对大气PM总浓度的贡献大于85%，其中超过99%的PM为＜300 nm的环境纳米颗粒［3-4］。而PM可吸附有机物、无机物和金属等数百种污染物［5］。

2 大气污染致脑卒中的可能机制

首先，大气污染致脑卒中的可能机制与其会引起炎症、氧化应激以及脂代谢异常有关。研究表明，PM2.5可以经呼吸道直接抵达肺泡，同样吸附在PM上的金属与有机碳氢化合物对人体的损害也至关重要，可触发机体的炎症与血管内皮细胞氧化应激反应［6-7］。当PM被吸入肺泡，肺巨噬细胞会对其进行清除，从而激发炎症，导致血液循环中白细胞计数、炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α、白介素1、白介素6以及炎性反应物如C-反应蛋白、纤维蛋白原的增加。有研究表明，暴露于柴油机尾气后的血管内皮氧化应激会导致血管舒张以及血管内皮细胞对一氧化氮（NO）的反应性降低［8］。炎性通路与氧化应激协同作用，可能放大污染物的病理生理作用，而内皮细胞的氧化应激又会进一步导致血液循环中脂质的改变。柴油机尾气中的PM可以氧化低密度脂蛋白并刺激高度氧化的磷脂的释放［9］。大气PM还会增加血浆中脂蛋白相关磷脂酶A2，进一步增加脑卒中风险［10］。这些致动脉粥样硬化的物质可以扩散到内皮细胞，进一步加剧血管内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化的进展。

其次，大气污染致脑卒中的可能机制是其中的PM0.1进入血液循环系统后的直接影响。PM0.1不仅能进入肺泡，还可以通过呼吸道经肺循环系统进入细胞、线粒体甚至细胞核，引起更严重的生物效应和健康损害［11-12］。

再次，大气污染可导致血液循环系统的自主神经功能障碍。大气中的PM2.5会引起血液循环系统的自主神经功能障碍，表现为心率变异参数降低［13］。而通常自主神经功能障碍心率变异参数降低的人［14］或心脏病患者［15］的预后较正常者均要差。动物研究表明，城市大气颗粒污染物［16］和柴油机尾气中的PM［17］均能引起动物发生心律不齐。众所周知，心律不齐或心房颤动可引起心源性脑卒中，因此自主神经功能障碍很可能是大气污染引起心源性脑卒中机制的基础［18］。

3 长期大气污染对脑卒中的影响

多项队列研究表明，无论是大气环境比较好的欧美国家，还是大气环境较差的中国，暴露于可吸入PM数周或数年，会增加人群脑卒中的发病率、病死率及住院率［19-23］。美国的一项队列研究对65 893例绝经后妇女进行长期随访（中位随访时间为6年），生活环境中PM2.5浓度为3.4～28.3 μg/m3，结果显示，在调整年龄、种族、吸烟状态、受教育水平、家庭收入、BMI、糖尿病、高血压和高胆固醇后，环境中PM2.5浓度每增加10 μg/m3，脑血管疾病的发病率增加35%〔95%CI（8%，68%）〕，其中脑卒中发病率增加28%〔95%CI（2%，61%）〕；而脑血管疾病的病死率增加83%〔95%CI（11%，200%）〕［19］。美国加州的一项队列研究对124 614名在职和退休教师进行长期随访（中位随访时间为5.6年），生活环境中PM2.5浓度为3.11～28.35 μg/m3，结果显示，在调整年龄、种族、吸烟状态、吸烟包年数、BMI、婚姻状态、酒精摄入量、家中二手烟暴露情况、膳食脂肪摄入量、热卡量、身体活动量、绝经状态、激素替代治疗情况、心肌梗死家族史或脑卒中家族史、降压药物使用情况、阿司匹林使用情况以及社区经济因素后，可吸入颗粒物（PM10）升高10 μg/m3，脑卒中发病率增加 6%〔95%CI（0，13%）〕；PM2.5升 高 10 μg/m3，脑卒中发病率增加14%〔95%CI（-1%，32%）〕；而PM10升高10 μg/m3与脑血管疾病的病死率似乎无关［20］。一项队列研究对美国新英格兰地区24 066名年龄为65岁以上的医保住院患者进行随访（2000—2006年），生活环境中PM2.5浓度为3.54～17.79 μg/m3，结果显示，PM2.5升高10 μg/m3，脑卒中住院率增加3.49%〔95%CI（0.09%，5.18%）〕［21］。一项荟萃分析纳入了欧洲的11个队列研究，共包括99 446人，生活环境中PM2.5浓度为7～31 μg/m3，校正年龄、性别、队列建立年份、受教育水平、职业状态、吸烟状态、吸烟年限、每天吸烟量以及地区（脑卒中危险因素和其他大气污染物）后，大气中PM2.5每升高5 μg/m3，脑卒中发病风险增加19%〔95%CI（-12%，62%）〕；敏感性分析显示，即便是达到欧盟标准（PM2.5＜25 μg/m3）的人群队列，其脑卒中发病风险亦增加33%〔95%CI（1%，77%）〕［22］。 沈 阳 一 项 研 究 从 1998—2009年 对9 941名居民进行随访，生活环境中PM10浓度为78～274 μg/m3，结果显示，调整年龄、性别、BMI、受教育水平、吸烟、个人月收入、职业暴露、运动频率后，PM10升高10 μg/m3，脑卒中死亡风险增加49%〔95%CI（45%，53%）〕［23］。

气体污染物中的SO2和NO2同样被证实可增加人群脑卒中的发病率和病死率［23-25］。英国的一项研究对205名全科医师登记的836 557名在册的患者进行长期随访（中位随访时间为5年），大气环境中SO2浓度为0.03～24.2 μg/m3，结果显示，调整年龄、性别、吸烟情况、BMI、高血压和糖尿病后，SO2每升高1个四分位数间距（2.2 μg/m3），脑卒中发病率增加4%〔95%CI（2%，7%）〕［24］。一项纳入57 053例50～64岁人群的队列研究（平均随访时间为9.8年，环境中NO2浓度十分位范围为11.8～23.3 μg/m3）调查道路交通噪声和NO2对脑卒中发病率与住院率的影响，结果显示，调整性别、BMI、受教育水平、体育活动情况、吸烟情况、环境烟草烟雾情况、酒精摄入量、水果摄入量、脂肪摄入量、高血压、高胆固醇和糖尿病后，NO2增加43%，脑卒中发病风险增加5%〔95%CI（-1%，11%）〕，而住院患者30 d的病死率增加了22%〔95%CI（0，50%）〕［25］。沈阳一项研究显示，大气环境中NO2浓度为18～78 μg/m3，调整混杂因素后NO2升高10 μg/m3，脑卒中死亡风险增加144%〔95%CI（127%，162%）〕［23］。

值得一提的是，长期暴露于PM2.5同样会使缺血性脑卒中的危险因素——颈动脉狭窄风险增加。有研究对暴露于大气环境中PM2.5为6.7～24.7 μg/m3的研究对象进行颈动脉超声检测，在调整已知的年龄、性别、种族、BMI、高胆固醇、高血压、身体活动、心血管疾病家族史、家庭收入和吸烟等其他心血管疾病危险因素后发现，PM2.5与颈动脉狭窄独立相关：PM2.5每增加10 μg/m3颈动脉狭窄风险增加90%〔95%CI（35%，166%）〕；与PM2.5低四分位组相比，PM2.5高四分位组颈动脉狭窄风险增加24%〔95%CI（11%，37%）〕；与PM2.5中位数以下组比较，PM2.5中位数以上组颈动脉狭窄风险增加12%〔95%CI（4%，21%）〕；且在不同性别和种族中，PM2.5增加颈动脉狭窄风险的结果相似；PM2.5每增加10 μg/m3，中、重度颈动脉狭窄风险分别增加90%〔95%CI（31%，172%）〕、79%〔95%CI（5%，207%）〕［26］。

4 短期大气污染对脑卒中的影响

短期大气污染暴露对脑卒中的影响研究主要采用时间序列分析或时间分层病例交叉设计比较短期暴露是否能触发脑卒中相关的住院或死亡，从研究结果来看，大部分研究观察到，随着大气污染程度的加剧，脑卒中患者的住院率或病死率升高［27-29］。有研究对美国204个县的住院患者入院当天的PM2.5进行分析，环境中PM2.5平均浓度为13.4 μg/m3，其浓度四分位数范围为 11.3～15.2 μg/m3，PM2.5每升高 10 μg/m3脑血管疾病入院率增加0.81%〔95%CI（0.30%，1.32%）〕［27］。另有研究对智利圣地亚哥地区2002—2006年因脑血管疾病住院的33 624例患者的资料进行分析，环境中年平均PM2.5浓度为31 μg/m3，发现PM2.5每升高10 μg/m3，因脑血管疾病急诊入院的风险增加1.29%〔95%CI（0.55%，2.03%）〕［28］。加拿大埃德蒙顿一项研究通过调查2003—2009年该地区入住急诊部门的5 927例脑卒中患者资料、当地监测点大气污染物（NO2、PM2.5、CO2、O3和SO2）监测数据与城市机场气象站监测的相对湿度和气温，结果显示，4～9月大气污染物（主要是NO2和PM2.5）与缺血性脑卒中患者住院相关；特别是住院前3 d的平均NO2每升高9.4 PPB，脑卒中住院风险增加1.50倍〔95%CI（1.12，2.01）〕；有趣的是，调整NO2后未发现其他污染物与脑卒中住院风险相关；有脑卒中病史的患者NO2增加缺血性脑卒中的风险是无脑卒中病史患者的2.31倍〔95%CI（1.39，3.83）〕，而有心脏病史的患者NO2增加缺血性脑卒中的风险是无心脏病史患者的1.99倍〔95%CI（1.20，3.28）〕，有糖尿病的患者NO2增加缺血性脑卒中的风险是无糖尿病患者的2.03倍〔95%CI（1.14，3.59）〕；脑卒中亚型分析表明，大气污染与出血性脑卒中和短暂性脑缺血发作并不相关［29］。

随着医学影像学的发展，更多的研究证实了大气污染对缺血性脑卒中的影响［30-34］。美国波士顿地区的一项调查研究分析了1 705例缺血性脑卒中入院患者与大气中PM2.5之间的关系，结果显示，与暴露于PM2.5≤15 μg/m3的患者相比，暴露于PM2.5为15～40 μg/m3的患者缺血性脑卒中风险增加34%〔OR=1.34，95%CI（1.13，1.58）〕；考虑到PM2.5为连续性变量，每升高1个四分位数间距（6.4 μg/m3），缺血性脑卒中风险增加11%〔OR=1.11，95%CI（1.03，1.20）〕［30］。在美国得克萨斯州，环境中PM2.5浓度中位数为7.5 μg/m3，对大气污染与缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作关系调查发现，入院当天PM2.5每升高1个四分位数间距，缺血性脑卒中风险增加3%〔RR=1.03，95%CI（0.99，1.07）〕，入院前的PM2.5每升高1个四分位数间距，缺血性脑卒中风险增加3%〔RR=1.03，95%CI（1.00，1.07）〕；调整O3，入院当天PM2.5每升高1个四分位数间距，缺血性脑卒中风险增加2%〔RR=1.02，95%CI（0.97，1.08）〕，入院前的PM2.5每升高1个四分位数间距，缺血性脑卒中风险增加4%〔RR=1.04，95%CI（0.99，1.09）〕［31］。在丹麦，一项研究调查2003—2006年哥本哈根脑卒中入院患者与PM0.1、PM10、NOx和CO的关系，结果显示，入院4 d前的PM0.1、NOx和CO与缺血性脑卒中患者入院相关，PM0.1和NOx与轻微脑卒中患者入院相关；尤其暴露于入院5 d前的PM0.1，与低四分位组相比，高四分位组无心房颤动的缺血性脑卒中患者入院风险增加21%〔95%CI（4%，41%）〕［32］。日本福冈县一项多中心研究分析6 885例缺血性脑卒中入院患者与大气中PM和PM2.5之间的关系，结果显示，入院当天大气中PM和PM2.5每增加10 μg/m3，缺血性脑卒中患者入院风险分别增加2%〔95%CI（0，5%）〕和2%〔95%CI（0，5%）〕；即便调整其他大气污染物（NO2、光化学氧化剂、SO2），PM2.5依然增加缺血性脑卒中患者入院风险，在低温季节尤为明显［33］。一项研究调查2014—2015年国内26个城市医院278 980例缺血性脑卒中和69 399例出血性脑卒中入院患者与入院3 d前平均PM10、PM2.5之间的关系，结果显示，按四分位数间距分组，PM10每增加76.9 μg/m3，缺血性脑卒中患者入院风险增加0.8%〔95%CI（0.3%，1.3%）〕；PM2.5每增加47.5 μg/m3，缺血性脑卒中患者入院风险增加1.0%〔95%CI（0.7%，1.4%）〕；这种关系在大气污染严重的华北比华南严重；在华北，按四分位数间距分组，PM10每增加76.9 μg/m3，缺血性脑卒中患者入院风险增加0.7%〔95%CI（0.3%，1.2%）〕；PM2.5每增加47.5 μg/m3，缺血性脑卒中患者入院风险增加1.0%〔95%CI（0.7%，1.4%）〕；但并未发现大气污染与出血性脑卒中之间关系的证据［34］。

此外，短期大气污染暴露还会影响心源性脑卒中、出血性脑卒中的住院率或病死率［18，35-36］。韩国一项全国性的、多中心、前瞻性脑卒中登记研究纳入了12个医疗中心13 535例急性缺血性脑卒中住院患者，结果显示，PM10和SO2的短期暴露与心源性脑卒中的风险增加独立相关；心源性脑卒中患者比例与PM10、NO2和SO2的五分位数呈正相关；在污染的高峰季节，心源性脑卒中患者比例也会增加［18］。一项对2013—2014年北京147 624例脑卒中入院患者的研究显示，当气温在13.5 ℃以上时，入院当天的PM2.5、PM2.5-10、PM10每升高1个四分位数间距（分别升高82.0、36.6、93.5 μg/m3），缺血性脑卒中患者入院风险分别增加2.071〔95%CI（1.959，2.190）〕、1.470〔95%CI（1.391，1.554）〕、1.590〔95%CI（1.493，1.694）〕倍，而出血性脑卒中患者入院风险分别增加1.941〔95%CI（1.658，2.273）〕、1.590〔95%CI（1.366，1.851）〕、1.527〔95%CI（1.278，1.826）〕倍［35］。广州的一项研究调查发现，大气中的颗粒污染物与脑卒中患者的死亡相关，并且PM直径越小危害越大；PM2.5中的有机碳（OC）、元素碳（EC）、硫酸盐、硝酸盐和铵与脑卒中患者的死亡相关；脑卒中亚型分析显示，大气中的PM与出血性脑卒中病死率相关，而与缺血性脑卒中病死率无关［36］。

然而，仍有些研究并未观察到大气污染对脑卒中的影响［37-38］。台北市的一项研究分析大气污染与脑血管疾病患者急诊入院的关系，未发现PM2.5和PM10与脑血管疾病患者急诊入院相关［37］。同样，加拿大一项研究分析加拿大9 202例缺血性卒中入院患者与大气中PM2.5之间的关系，结果显示，入院当天大气中PM2.5每增加10 μg/m3，合并糖尿病的缺血性卒中患者入院风险增加11%〔95%CI（1%，22%）〕，但并未发现入院当天大气中PM2.5增加与所有缺血性脑卒中患者入院风险相关［38］。

从荟萃分析来看，似乎大气污染物升高均可造成脑卒中患者的住院或死亡风险增加，并且与污染程度有关［39-41］。一项汇总了来自28个国家94项研究共620万患者数据的荟萃分析结果表明，短期内暴露于PM2.5和PM10均显著增加脑卒中患者的住院率和病死率，且PM2.5的危害更大，其浓度每增加10 μg/m3，脑卒中患者的入院率或病死率增加1.1%〔95%CI（1.1%，1.2%）〕，明显大于PM10〔0.3%，95%CI（0.2%，0.4%）〕；NO2每升高10 PPB，脑卒中患者住院率或病死率增加1.4%〔95%CI（0.9%，1.9%）〕；SO2每 升 高 10 PPB， 脑卒中患者住院率或病死率增加1.9%〔95%CI（1.1%，2.7%）〕；CO每升高1 PPM，脑卒中患者住院率或病死率增加1.5%〔95%CI（0.4%，2.6%）〕；而O3每升高10 PPB，脑卒中患者住院率或病死率增加0.1%〔95%CI（0，0.2%）〕；进一步分层分析显示，NO2每升高10 PPB，中、低收入国家脑卒中患者住院率或病死率增加1.9%〔95%CI（1.1%，2.7%）〕，高于高收入国家〔1.2%，95%CI（0.6%，1.7%）〕，这与污染程度相关；PM10每增加10 μg/m3，中、低收入国家脑卒中患者入院率或病死率增加0.4%〔95%CI（0.2%，0.6%）〕，亦高于高收入国家〔0.2%，95%CI（0.1%，0.3%）〕［39］。对PM而言，其直径越小患者死于脑血管疾病的风险越大［40-41］。一项荟萃分析表明，PM2.5和PM10每增加10 μg/m3，脑血管疾病患者的死亡风险分别增加1.4%〔95%CI（0.9%，1.9%）〕、0.5%〔95%CI（0.3%，0.7%）〕［40］。另一项荟萃分析显示，相比欧洲和北美洲，在大气污染程度较严重的亚洲国家，大气污染造成的脑卒中患者住院或死亡风险更高［41］。

很显然，不同地区、季节的大气污染物暴露水平是不同的，从而导致大气污染对脑卒中的影响在不同地区、季节的呈现也有所不同。加拿大埃德蒙顿的一项研究显示，在当地4～9月的温暖季节，大气污染明显增加了缺血性脑卒中患者的入院风险［29］。与此相反，在我国武汉，在大气污染水平超出温暖季节50%的寒冷季节（即当年10月到来年3月），大气污染导致当地脑卒中患者的入院风险明显增加［42］。尽管这2项研究采取的均是时间分层病例交叉设计，理论上能从设计上克服长期时间趋势、季节性以及工作日带来的潜在混杂作用，但从研究结果来看，大气污染对脑卒中的影响的确受到地区或气候的影响。

5 大气污染对人群脑卒中负担的归因研究

尽管大气污染暴露与脑卒中呈弱关联［19-36，39-42］，但由于大气污染个体暴露无处不在，大气污染造成的人群脑卒中伤残、死亡负担归因危险并不小。在2015年全球疾病负担研究中，全球因脑卒中死亡的人数约为630万，因脑卒中损失1.2亿伤残调整生命年（DALY）［43］。在包括中国在内的东亚人群中，在17个影响全球脑卒中负担的可控危险因素中PM2.5列第5位［44］。按疾病负担指标DALY估算，全球脑卒中负担归因于暴露于大气环境中PM2.5的比例占16.9%，并且这个比例在低、中收入国家较高收入国家更高，为18.4%［44］。人群归因分析表明，全球21%脑卒中患者的死亡归因于大气污染［45］；在我国，每年死于脑卒中的患者达110多万［2］；按此推算，我国每年至少有23.5万脑卒中患者的死亡归因于大气污染。然而一项荟萃分析表明，基于研究呈现大气污染与脑卒中患者住院或死亡相关的RR或OR，即便考虑人群100%暴露，全球人群因脑卒中住院或死亡归因为8.34%，而亚洲人群为15.35%，均低于全球负担研究结果［46］。

6 相关研究流行病学证据中存在的问题

大多数流行病学研究计算个体大气污染暴露水平是基于居住当地或附近监测点的大气污染平均暴露水平的，这与真实的个体大气污染暴露可能存在差异，从而导致研究中对个体大气污染暴露水平的误分。此外，脑卒中患者住院、死亡原因复杂，且住院、死亡通常发生在脑卒中发作后的数天或数周甚至更长时间，这也会影响到个体大气污染暴露估计。人群脑卒中监测结果显示，至少1/4以上的脑卒中患者在发病1 d后去医院就诊［47］，而脑卒中患者的1个月病死率为10%～42%［48］。由入院、死亡归因信息偏差造成的个体大气污染暴露水平的误分，也正好解释了不同日的大气污染短期暴露对脑卒中患者住院或死亡影响的差异，如有的研究发现大气污染对脑卒中患者的最大影响与入院当天暴露相关［33］，还有的研究发现其与入院前第3天暴露关系更密切［36］。目前大多数大气污染暴露与脑卒中的关系研究属于生态学研究范畴，呈现比较弱的关联，且调查短期暴露效应时，多采用时间分层病例交叉设计，并未调整高血压、糖尿病、吸烟、贫穷等已知的传统危险因素。考虑到越来越多研究支持大气污染是脑卒中的环境影响因素［19-36，39-42］，个体大气污染暴露水平的误分可能会低估大气污染暴露与脑卒中的关系。

7 证据对防控脑卒中的指导意义

越来越多的证据表明，大气复合污染会造成全身健康损害，即使在大气环境达标的地区，其同样会增加与脑血管疾病相关的发病、住院、死亡风险。为此，减少大气污染需要各级政府部门出重拳治理，应在世界、国家及区域层面制定治理大气污染的政策。替代石化燃料，使用太阳能、风能等清洁能源，既可以改善温室气体效应，又可以降低大气污染带来的健康损害。交通管理部门更应该制定并执行严格的机动车排放标准。城市规划者也应考虑将居住区远离发电厂和交通繁忙路段。在国家和区域层面，应建立大气污染预警机制，告知儿童、老年人及心肺疾病患者尽量在空气质量差的时候减少或避免外出活动。发达国家或地区应帮助低、中收入国家或地区，政府部门应帮助当地居民，使用清洁燃料采暖、做饭。个体应认识到空气污染的危害，尽量选乘公共交通工具、骑车或步行，减少机动车出行。在重度污染的时候，尽量减少外出，必要外出时，也应做好个体防护。结合现有的临床实践，医务人员应结合现有的大气污染危害健康的研究证据，加强对脑卒中及心肺疾病患者院内、院外的健康教育，做好雾霾相关疾病防护。

8 小结及展望

总之，大气污染是影响脑卒中发病、死亡及住院的新的可控环境影响因素。区域受大气污染影响越大，对人群脑卒中负担、死亡归因影响越大。未来环境流行病学研究需要很好地解决个体大气污染暴露水平的准确评估问题，且PM2.5-10对脑卒中的影响和大气污染及污染物组分对不同亚型的缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作、出血性脑卒中、心源性脑卒中、动脉粥样硬化的影响及脑卒中复发的影响尚需更多的研究证实。从群体防病证据的角度审视，目前尚缺乏人群中防霾防脑卒中相关意识研究以及干预性相关研究的证据。

本文无利益冲突。

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