植物雌激素防治肿瘤作用及机制的研究进展

牛蜜蜜，田 晶

本文意义：肿瘤发病率逐渐上升，而植物雌激素也因此被作为抗肿瘤作用机制研究的目标，在多种激素相关性疾病，特别是肿瘤、心血管疾病、骨质疏松、更年期综合征等疾病防治中有着广泛的应用。本文对近年雌激素在抗肿瘤中的应用进行综述，说明了植物雌激素对肿瘤的发生、发展具有一定的抑制作用，并对其在疾病发生、发展中所起的作用进行阐述。以后的研究可以对植物雌激素进行深入细致地探讨，进而进行更多的临床研究，以便科学合理地开发和利用植物雌激素。

植物雌激素（phytoestrogens）是一类非甾体化合物，生物活性与哺乳动物雌激素十分相似［1］，具有雌激素样或抗雌激素样的生物学效应，从而发挥抗肿瘤作用。按照化合物单体结构的差异，把其划分成4大类：木脂素类、黄酮类、香豆素类和芪类［2］。肿瘤是目前导致人类死亡的最主要原因之一，肿瘤的形成具有持续增殖的信号，使其能够无限复制、逃避生长抑制因子、抵抗细胞死亡以及诱导血管生成，从而具有侵袭性和转移性等特征［3］。而植物雌激素通过各种机制发挥抗肿瘤作用，包括对雌激素代谢酶、细胞周期、细胞分化增殖、细胞凋亡、炎性反应和各种细胞信号传导途径的影响［4］。研究发现，在采用二甲基苯并［a］蒽处理的SD大鼠中，白藜芦醇阻断了肿瘤前病变形成，抑制了乳腺癌发生，降低肿瘤发病率并且延长肿瘤潜伏期［5］。本研究意在证明植物雌激素对肿瘤的发生、发展具有一定的抑制作用。

1 植物雌激素的抗肿瘤作用

根据流行病学统计发现，肿瘤发生与饮食习惯存在一定联系［6］，植物雌激素大量存在于大豆、葛根等植物中，而在经常食用豆制品的亚洲人中，与雌激素有关的肿瘤如前列腺癌、乳腺癌等患病率远低于西方人［7］。有些研究者做出了近似的假设，亚洲人群中乳腺癌患病率较低与其日常生活中常吃含有雌激素的豆制品相关［8］。相关研究人员开展了根据女性饮食中的大豆含量评估乳腺癌风险的病例对照研究来验证这一假设，其中有研究表明，大量摄入大豆的女性患乳腺癌的相对风险降低［9-10］。另有研究发现，经常食用富含植物雌激素食物的受试者与杂食者相比，血浆和尿液中异黄酮水平较高，乳腺癌患者倾向于排泄少量的异黄酮类［11-13］。而CARMICHAEL等［14］也研究了西方饮食习惯，结果显示经常食用含有大量雌激素的食品，能够显著降低与性别有关的乳腺癌与前列腺癌等患病率。一些长期研究显示大豆异黄酮对预防结肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌有潜在益处［15-16］。在降低前列腺癌风险方面，男性可以从大豆异黄酮的摄入中受益，两项Meta分析表明，前列腺癌高风险的男性在服用大豆异黄酮后诊断发现前列腺癌风险显著降低［17-18］。

2 植物雌激素的抗肿瘤机制

植物雌激素在抗肿瘤方面具有重要的作用，通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭转移、抑制肿瘤血管新生、抑制肿瘤炎症、抑制肿瘤新陈代谢、抑制肿瘤应激反应以及抑制肿瘤微环境等途径来发挥抗肿瘤作用。

2.1 抑制肿瘤细胞生长 细胞以分裂的方式增殖，细胞增殖在细胞生长中发挥重要作用。而细胞凋亡是由基因控制的一种有序性死亡现象，具有维持内部环境稳定的作用。但肿瘤细胞可以通过逃避机体免疫系统的识别和杀伤，以便使肿瘤能够在体内存活和增殖。研究发现，植物雌激素通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡从而抑制肿瘤生长［19］。当体内雌激素水平异常升高时，植物雌激素就会表现出雌激素的拮抗作用，然后竞争性抑制内源性雌激素与雌激素受体（ER）结合，从而抑制肿瘤生长并阻断肿瘤细胞扩散，最终阻断肿瘤发展进程［20］。毛蕊异黄酮通过抑制雌激素受体β（ERβ）介导的胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）信号通路下调miR-375表达，从而抑制乳腺肿瘤细胞株MCF-7和T-47D的增殖［21］。HSIEH等［22］研究发现，牛蒡子苷元在体外、体内通过诱导细胞凋亡从而抑制MDA-MB-231肿瘤细胞生长，其机制与其通过调节ROS/p38MAPK信号通路，上调线粒体途径中Bax/Bcl-2比例，降低NOX1高表达水平，清除肿瘤细胞内氧自由基有关。TAMURA等［23］研究显示，植物雌激素大豆异黄酮能够上调促凋亡蛋白Bax和凋亡蛋白酶活化因子1（Apaf-1）的表达，下调Bcl-2、Bcl-xL，并诱导肿瘤细胞坏死和凋亡。JIN等［24］研究发现芒柄花黄素通过抑制PI3K/AKT信号通路的磷酸化诱导宫颈癌HeLa细胞系凋亡，并且在体内实验中，芒柄花黄素还可抑制裸鼠中的异种移植肿瘤的生长。以上研究均表明植物雌激素具有抑制肿瘤细胞生长的作用。

2.2 抑制肿瘤细胞侵袭和转移 侵袭是指肿瘤细胞通过侵入并且占用邻近组织而发挥进一步生长的作用；而转移是指肿瘤细胞通过侵入血管、淋巴管或体腔等部位，被血流、淋巴流携带到其他部位并进一步生长的过程。肿瘤细胞侵袭和转移具有一定的联系，高转移能力的细胞一般均有高侵袭能力。肿瘤血管为肿瘤组织新陈代谢提供所需的氧气和营养物质，为肿瘤的远端转移提供转运，因此是肿瘤生长转移中最基本的因素。植物雌激素大豆甙元、染料木黄酮、大豆黄素等能够抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞中血管内皮生长因子（VEGF）与基质金属蛋白酶（MMP）的高表达，阻断肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞侵袭转移［25］。另外LEE等［26］发现，植物雌激素白藜芦醇在体外和体内均能抑制乳腺癌4T1细胞的侵袭和转移，是由白藜芦醇引起的MMP-9活性和MMP-9 mRNA水平的降低所引起的。此外，JIANG等［27］证实，大豆多肽露那辛能够减弱乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力，除了核因子κB（NF-κB）信号通路外，还可以通过FAK/AKt/ERK信号通路来发挥抑制乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7细胞中MMP-2/MMP-9水平的表达。此外，有研究证明，将植物雌激素作用于前列腺癌DU-145和PC-3细胞，雌马酚、大豆异黄酮和染料木黄酮以剂量依赖性方式降低了VEGF、MMP-2和MMP-9表达水平，从而发挥抑制前列腺癌细胞迁移和侵袭作用［28］。

2.3 抑制肿瘤细胞的炎性反应 肿瘤细胞能够产生大量的促炎细胞因子来促进肿瘤的发展，能够向肿瘤微环境提供多种生物活性分子来帮助肿瘤细胞获得多种标记功能，这些生物活性分子不仅包括促进肿瘤细胞增殖的生长因子，也包括抵抗肿瘤细胞死亡的存活因子、促进血管生成的生成因子以及促进肿瘤细胞发挥侵袭性和转移性的细胞外基质修饰酶等。另外，肿瘤细胞还可以产生促进肿瘤血管生成和/或促进肿瘤细胞侵袭效应的基质降解酶，包括MMP-9和其他MMP、半胱氨酸蛋白酶和类肝素酶［29］。相反，促凋亡细胞因子〔肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）〕和抗炎细胞因子〔白介素10（IL-10）和转化生长因子β（TGF-β）〕通常会干扰肿瘤生长。植物雌激素不但可以调节细胞因子信号传导通路，而且干扰肿瘤细胞中的NF-κB激活，还可以进一步防止促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）的促生存和促生长作用，肿瘤细胞更易被促凋亡细胞因子（如TRAIL）消除［30］。芝麻素通过抑制各种炎性刺激物和致癌物诱导的NF-κB活化，抑制肿瘤细胞增殖，包括白血病、多发性骨髓瘤和结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌和肺癌，还增强了TNF-α诱导的细胞凋亡，并且抑制与细胞存活相关的基因产物（如Bcl-2和存活蛋白）、增殖因子（如细胞周期蛋白D1）、炎性因子（如环氧合酶2）、侵袭因子（如MMP-9、细胞间黏附分子1）和血管内皮生成因子（如VEGF）［31］。

2.4 抑制肿瘤细胞的能量代谢 细胞的能量代谢，即分解葡萄糖而产生的能量被人体利用的过程。葡萄糖代谢有两种方式：（1）在有氧条件下，葡萄糖首先在细胞质中通过糖酵解途径转化为丙酮酸，然后在线粒体中转化为二氧化碳并且产生能量；（2）在无氧条件下，葡萄糖全程在细胞质中通过糖酵解途径产生乳酸。正常细胞通常以第1种方式利用葡萄糖。而对于肿瘤细胞，WIND等［32］首先观察到肿瘤细胞能量代谢的异常特征：即使在有氧条件下，肿瘤细胞大部分也通过利用糖酵解途径来消耗葡萄糖，因此将肿瘤细胞利用葡萄糖的过程称为“有氧糖酵解”。研究发现，肿瘤细胞高度依赖糖酵解来提供细胞生长和增殖所需的能量和中间体，6-磷酸果糖-1-激酶（PFK）对于糖酵解至关重要，其活性与细胞葡萄糖消耗直接相关［33］。白藜芦醇是一种潜在的抗肿瘤药物，可直接抑制PFK活性，从而破坏葡萄糖代谢并降低肿瘤细胞的活力［34］。

2.5 抑制肿瘤的氧化应激反应 氧化应激能够导致肿瘤细胞DNA的错误修复，从而导致癌基因的活化以及抑癌基因的失活，进而引发肿瘤，并且肿瘤细胞因正常接触抑制的丧失而引起细胞的持续增殖。另外，氧化应激不但可以促进肿瘤新生血管的形成，而且还可以促进癌肿块的生长和转移。研究发现，不同浓度的姜黄素可以通过降低乳腺癌MCF-7细胞中活性氧浓度并提高抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、氧化氢酶（CAT）活力，从而抑制肿瘤细胞增殖或诱导凋亡［35］。另有研究表明，T47D细胞经金雀异黄酮处理后，ERα/ERβ比值降低，线粒体功能异常得到改善，氧化应激反应也随之缓解［36］。

2.6 抑制肿瘤微环境 微环境是引起肿瘤进行性发展的重要原因，适当的微环境是肿瘤细胞生长的必要条件，将导致细胞基因组的不稳定性、提供肿瘤细胞生长的屏障以及使肿瘤细胞逃避机体的免疫破坏，从而促进肿瘤形成，因此微环境对肿瘤发生、发展至关重要［37-38］。微环境对于肿瘤细胞来说是一个动态过程，当肿瘤细胞在适当的微环境中生长时，能够刺激局部的微环境并形成肿瘤微环境。肿瘤微环境为肿瘤细胞的生长提供了有利条件。肿瘤微环境的组成不仅包括细胞、可溶性因子，还包括信号分子以及细胞外基质等［39］，而基质细胞则由几种细胞组成，如免疫细胞、血管生成细胞、淋巴管内皮细胞以及成纤维细胞等［40］。肿瘤微环境的一系列特点促进了肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。此外，KONG等［41］通过荷瘤裸鼠的体内实验研究发现芒柄花黄素能够有效地抑制子宫内膜癌HEC-1A细胞的增殖并促进凋亡，其产生机制是通过改善体内的肿瘤微环境，从而内源性下调叉头盒蛋白A1（FOXA1）、GATA结合蛋白3（GATA-3）的表达水平，减少ER的含量。

3 展望

综上所述，有关植物雌激素在肿瘤防治中运用的研究日益增多，研究发现植物雌激素是植物中具有弱雌激素效应的非甾体化合物，能够降低肿瘤发病率［42］。植物雌激素由于相对安全、不良反应少且价格低廉等特点，将来可发挥激素替代疗法的作用，因此具有巨大的应用前景。我国中医药资源丰富，并以传统医学作为基础，因此应充分利用这一优势，从中药中提取并纯化植物雌激素的有效成分，对其进行全面的研究，可使植物雌激素为肿瘤的防治发挥更大的作用。

本文文献检索策略：检 索 Elsevier、Springer、Web of Science、PubMed等英文数据库，分别以“phytoestrogen、tumors、cancer、apoptosis、invasion、metastasis、angiogenesis、inflammation、metabolism、stress response、microenvironment”等为检索词进行组合检索，检索时间为建库至2018年4月，并追溯纳入文献的参考文献。

作者贡献：牛蜜蜜进行文章的构思与设计，文献/资料收集和整理，撰写论文；田晶进行文章的可行性分析，论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。