雌激素缺乏与女性认知障碍关系的研究进展

杨艳艳，赵 磊，尹 楠，代聪伟，吕佩源*

雌激素（estrogen）是一组有生理功能的类固醇化合物，是女性体内主要的性激素。其中雌二醇（estradiol）主要由卵巢成熟滤泡分泌产生，其生物学活性最强，不仅能够影响女性生殖系统、维持女性第二性征，同时还能调节糖脂代谢、骨基质代谢，保护心血管系统及神经系统认知功能。“绝经”作为一种生命现象，是由于卵巢功能衰竭造成，是每一位女性所必然经历的自然生理过程。近年来女性平均寿命已接近80岁，而卵巢功能衰竭却发生在50岁左右，绝经后的时日几乎占据生命历程1/3以上。绝经会给中老年女性的健康及生活质量带来严重影响，绝经后女性会在不同程度上出现认知功能减退，如注意力不集中、记忆力减退甚至痴呆的发生，不同个体表现差异较大。流行病学调查发现，阿尔茨海默病（AD）发病有明显的性别差异，绝经后女性AD的发病率较同龄男性高1.5～3.1倍，这与女性绝经后雌激素水平下降有关［1］。近年来国内外学者研究发现，为缓解更年期症状而应用雌激素替代治疗（HRT）的人群，其痴呆的发病率降低，从而引发了对雌激素的广泛研究［2-4］。下面就雌激素与女性认知功能有关问题做一综述。

1 雌激素影响女性认知功能的神经生物学基础

大脑是雌激素作用的重要靶器官之一［5］，在海马、大脑皮质、下丘脑、基底前脑、脑干等与认知功能有关的区域均有雌激素受体的广泛分布。雌激素有两种受体ER-α和ER-β，雌激素通过与其受体的结合调控中枢神经系统功能。大脑内很多区域也能合成雌激素［6］，雌激素合成的关键酶—芳香化酶在下丘脑、杏仁核高度表达，此外，颞叶和枕叶的大脑皮质、海马、基底核、小脑、脑桥和白质也有高水平的芳香化酶表达，从而大脑局部可以合成雌激素发挥神经保护作用［7］。HOJO等［8］发现成年大鼠海马中合成的雌二醇比卵巢合成的雌二醇更能促进神经元的发育和神经突触传递。

1.1 雌激素促进神经元的再生与修复过程 突触是神经元之间进行联系、生理活动的关键性结构，是信息储存和传递的基本单位，与认知活动密切相关。雌激素能够促进突触间隙变窄，突触连接增多。体外培养的海马神经元处于内源性高雌激素水平时，神经突触生长加快，数目增多［9］。雌激素能促进树突形成、轴突延长及突触形成。大脑皮质和海马区域神经树突数目和密度对雌激素非常敏感，其随性周期中雌激素水平的波动而变化，雌激素水平升高可诱导海马CA1区锥体细胞产生新的突触和树突［10］。组织化学和电生理学研究显示，中枢胆碱能神经元受神经营养因子和雌激素的双重调节［11］。雌激素受体与神经生长因子受体位于细胞内同一位点，其通过协同作用，调节细胞内特异的基因或者基因网络的表达，共同调节神经元的存活、分化及再生。雌激素缺乏可导致这些神经元的萎缩和死亡。

1.2 雌激素调控多种神经递质系统 雌激素通过广泛分布的雌激素受体调控中枢神经递质系统，如儿茶酚胺能系统、5-羟色胺能系统、中枢胆碱能系统、氨基酸能系统等，其中尤以胆碱能系统最为瞩目［12］。乙酰胆碱是由中枢胆碱能神经元分泌的一种内源性化学递质，是参与学习记忆和认知活动最密切的神经递质。胆碱乙酰基转移酶（ChAT）是乙酰胆碱合成的关键酶之一，ChAT的生物活性和含量的高低反映乙酰胆碱在脑中代谢率的变化。长期缺乏雌激素会对基底前脑、前额叶和海马等脑区的胆碱能神经元产生负面影响，而应用雌激素后可增加ChAT活性，提高乙酰胆碱水平，从而减轻认知功能的下降。实验证实AD模型大鼠经雌激素治疗后，神经生长因子和ChAT表达明显增加，雌激素能通过增强ChAT的活性，减缓AD进程，对AD起到明显的治疗作用［13］。雌激素能够通过抑制海马神经元中单胺氧化酶的活性改善学习记忆能力，雌激素可以作用于5-羟色胺受体，促进5-羟色胺的合成从而改善痴呆患者的临床症状。此外，兴奋性氨基酸具有神经毒性，其可使神经元变性坏死，导致脑损害的发生。雌激素能够增加兴奋性氨基酸转运载体蛋白水平，减少兴奋性氨基酸的释放，还能保护神经元免受过氧化氢的毒性，从而发挥神经保护作用［14］。

1.3 雌激素增加脑血流量 研究表明，雌激素能直接作用于血管内皮细胞，上调血管内皮生长因子（VEGF）的表达［15］。一氧化氮是重要的血管舒张因子，雌激素能够活化内皮型一氧化氮合酶提升大脑中一氧化氮水平，从而发挥血管舒张作用，改善脑血流量［16］。此外，雌激素通过其受体促进前列环素的产生，降低血管细胞黏附分子的表达，降低血管阻力，扩张血管，增加脑血流量［17］。绝经后女性应用雌激素能增加心脏输出量和全身动脉血流量，包括脑动脉血流量，同时可减少血管病变的危险，包括脑血管意外的发生。磁共振成像显示，雌激素可以增加脑卒中后血管新生，增加病变区域的血管通透性，增加病灶脑血流（CBF），从而明显减少病灶体积［18］。研究通过测量HRT组与对照组女性颈总动脉内层中膜厚度（IMT）发现，HRT组的IMT较薄，雌激素具有阻止动脉粥样硬化的作用［19］。MAKI等［20］应用正电子发射断层扫描技术（PET）对HRT组和对照组进行2年随访，通过监测局部大脑皮质血流，发现HRT组脑血流量增加，尤其在与记忆环路有关区域，如海马、海马旁回、颞叶部位等，脑血流量差异显著，并且HRT组图形、文字记忆等智能评分高于对照组。

1.4 雌激素调节脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）代谢AD重要的神经病理特征标志是Aβ在血管壁沉积形成淀粉样斑。Aβ是一种毒性蛋白，其前体是淀粉样前体蛋白（APP）。APP有两条代谢水解途径：一条是在α分泌酶作用下β-淀粉样区域断裂，产生可溶性APP片段，无神经毒性，此途径由蛋白激酶C（PKC）激活；其二是在β分泌酶作用下β-淀粉样区域氨基末端断裂，产生有神经毒性的不溶性Aβ，其改变突触Na+/K+ATP酶活性，造成葡萄糖和谷氨酸的转运异常，导致神经元损伤。雌激素能够通过生长因子介导激活PKC，PKC又能够增强α分泌酶活性，从而增加可溶性APP片段的分泌，减少有神经毒性Aβ的产生。Aβ通过过氧化物和生物膜上脂质过氧化反应造成对神经元的直接毒性，从而导致细胞膜功能丧失和细胞凋亡。雌激素能够激活细胞内抗氧化物如谷胱甘肽，减少载脂蛋白Eε4（ApoEε4）载体的表达，减少Aβ沉积［21］。

1.5 雌激素抗氧化作用 氧化应激能产生大量活性氧与自由基，诱导线粒体功能失调，诱导神经元凋亡。雌激素通过直接、间接两种途径发挥其抗氧化活性。雌激素化学结构与维生素E类似，均有间苯二酚结构，其内消旋环上有1个羟基，末端有1个亲脂性糖基，具有较高的抗氧化活性。在效能上，雌激素可清除氧自由基，阻止过氧化物的聚集，可抑制脑组织神经膜上不饱和脂肪酸的脂质过氧化引起的神经元变性，减少和延缓神经元的衰老［22］。

1.6 雌激素调节载脂蛋白E（ApoE）的表达 ApoE是神经系统中重要的载脂蛋白，参与髓鞘磷脂的代谢并与神经损伤后轴突修复有关，还可促进树突生长、维持突触可塑性。其结构基因存在多态性，异构体主要有3种（ε2、ε3、ε4），基因型ε4是AD发病机制中最为常见的遗传危险因素。磁共振弥散张量成像（DTI）扫描发现，轻度认知障碍ApoE ε4基因携带者较非携带者脑白质微细结构损害的程度更明显，且与认知功能评分相关［23］。雌激素可减少ε4表达，降低血清ε4水平，抑制Tau的异常磷酸化，减少Aβ沉积［24］。

1.7 雌激素维持细胞内钙平衡 Ca2+是细胞内重要的信使分子，位于多种细胞信号传递途径的中心位置，雌激素可以通过激活L型电压门控钙通道引起Ca2+快速内流，并激活多种信号通路，增加神经元兴奋性和突触强度，对突触可塑性和记忆形成有着重要的作用。雌激素对脑内神经元钙通道的作用方式与其作用浓度、钙通道种类以及参与的信号通路均有直接关联，雌激素在低浓度时可以激活L型电压门控钙通道，而在高浓度时却抑制L型电压门控钙通道［25］。雌激素可以通过PKC和PKA依赖的信号通路，快速、可逆地抑制培养的大鼠皮质神经元高电压激活钙通道（high-voltage activated Ca2+channels，简称HVA Ca2+通道）电流［26］。有报道应用雌激素受体（ER-α和ER-β）拮抗剂和激动剂，证实生理浓度的雌二醇保护线粒体膜电位，增加了Na+交换剂的亲和力，抑制Ca2+外流［27］。

1.8 雌激素改善葡萄糖代谢 大脑是人体内能量代谢最旺盛的器官，葡萄糖是大脑的主要能量底物。随着年龄增长，大脑的葡萄糖代谢降低，且葡萄糖低代谢首先出现在与记忆密切相关的区域。雌激素具有减少胰岛素抵抗，改善脑内糖代谢的潜能，通过调控葡萄糖转运蛋白和葡萄糖转运体，加快葡萄糖的运输和摄取，促进葡萄糖转运进入血-脑脊液屏障，改善脑内神经元功能，减少因低血糖引起的神经元，尤其是海马神经元的损害。

2 雌激素对认知功能管理中枢形态学的影响

绝经后女性雌激素水平下降，引起细胞膜功能改变，使神经突触数目和连接减少，可塑性下降，还可直接影响神经元功能和生长。绝经后女性大脑重量及大脑容积均有所下降，而HRT能够延缓其下降速度。

2.1 大脑重量 关于人脑结构的研究表明，在60岁以前大脑重量约以每年0.1%的速度减轻，之后速度明显加快［28］。统计数据表明，女性在50岁以后即出现大脑重量减轻，而男性则在60～70岁才会出现［29］。女性绝经后雌激素水平明显低于男性，提示绝经后内源性雌激素水平可能与大脑随年龄发生的重量减轻有关。

2.2 大脑容积 大脑容积随年龄增长而缩小，完整性受到破坏。这种影响有区域性，以前额叶、海马及纹状体等为主。有研究运用磁共振成像技术，比较HRT组与对照组海马体积占全脑容积的百分比，结果显示，未进行激素补充治疗的对照组，海马体积占全脑容积的百分比随年龄的增长呈现急剧下降，而HRT组下降比较平缓。HRT组海马体积占全脑容积的百分比明显高于对照组，说明高水平雌激素可以延缓海马萎缩［30］。美国一项纳入102例绝经后女性（59～81岁）的横断面研究显示，绝经早期启用HRT比绝经晚期启用海马体积增大［31］。

3 雌激素与女性认知功能关系密切

有研究证实，绝经后女性有认知障碍者血浆雌二醇水平明显低于年龄、文化程度等相匹配的无认知障碍者，提示绝经后内源性雌激素水平与认知功能关系密切，绝经后低雌激素水平可能是绝经早期认知障碍的危险因素之一［32］。LEBRUN等［33］对绝经时间8～30年不等402例自然绝经而未进行激素治疗的健康女性进行横断面研究结果显示，绝经后高雌二醇、雌酮水平的女性认知功能相对较好，且结果与受试者年龄、绝经年龄、绝经年限和体质指数无关，由此认为女性体内雌激素保持较高水平则其认知功能损害率降低，雌激素水平与总体认知功能呈正相关，内源性雌激素有助于防止认知衰老。YAFFE等［34］对792例70～79岁健康受试者进行为期2年的随访显示，低雌激素水平的老年女性在2年后总体认知功能及词语记忆能力比高雌激素水平者下降更明显，认为内源性雌激素可能在老年人认知功能维持方面起到重要作用。BERENT-SPILLSON等［35］对67例42～61岁绝经期女性的研究表明，血清雌二醇水平高的女性语言流畅能力好，认为女性语言流畅能力与血清雌二醇水平呈正相关，改变与年龄无关，但与所处的绝经阶段有关。国内学者将90例23～76岁女性按照绝经过渡期（STRAW）分期系统分为育龄对照组（20例）、围绝经期组（17例）、绝经早期组（21例）、绝经晚期组（22例）和HRT组（10例）共5组，对其认知功能采用多维度测试量表进行调查，包括：简易智能状态检查（MMSE）、听觉词语学习测试（AV-LT）、数字广度测试（DST）、言语流畅性测验（VFT）、复杂图形测试（CFT），并测定其血清卵泡刺激素（FSH）、雌二醇、雄激素（T）水平，分析其相关性。结果显示，与健康育龄组比较，围绝经期组、绝经早期组及绝经晚期组女性血清雌二醇和T水平明显下降，FSH水平明显升高。围绝经期组、绝经早期组和绝经晚期组各项认知功能测试得分均明显低于健康育龄组，提示女性进入围绝经期及绝经后其认知功能有所下降，而相关性分析显示，认知功能的下降与雌二醇、T水平下降及FSH水平升高存在相关性，提示女性激素水平的改变是导致认知功能变化的原因之一［36］。

此外，女性绝经年龄与认知障碍亦有相关性。有研究采用随机整群抽样方法，抽取河北省4地区社区人群的60岁以上资料完整的老年女性1 395例，采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评定认知功能，收集绝经时间和绝经年龄资料，将MoCA＜26分者定义为认知障碍组，MoCA≥26分者定义为认知功能正常组，认知障碍组平均绝经年龄为（49.26±4.42）岁，小于认知功能正常组（49.84±4.29）岁。按照绝经年龄＞49岁者为晚绝经组，≤49岁者为早绝经组，早绝经组认知障碍发生率67.5%，较晚绝经组（62.4%）高，绝经年龄与MoCA总分有相关性。从而得出：老年女性的认知障碍与绝经年龄有关，绝经年龄早者容易发生认知障碍［37］。

绝经前单侧或双侧卵巢切除可能对女性认知功能产生远期损害。单侧卵巢切除可引起另一侧卵巢的早衰，单侧卵巢切除或子宫切除均可引起卵巢功能提前衰退，导致雌激素水平下降。绝经前行单侧卵巢切除术的老年女性绝经年龄较自然绝经组明显降低，其词语学习记忆及延迟回忆分数明显降低［38］。有学者对1 489例卵巢切除女性进行随访研究，发现绝经前双侧卵巢切除女性远期发生痴呆的危险性较自然绝经者显著增加［39］。有研究分析了年龄、绝经类型（自然绝经或手术绝经）、绝经后不同时期应用雌激素与认知障碍的关系，结果表明绝经前保留卵巢的女性（＜50岁）相比双侧卵巢切除女性，认知功能下降的长期风险减少；绝经前行单侧卵巢切除术的女性相比自然绝经者认知功能亦有所下降［40］。

4 HRT对认知功能的影响

临床研究表明HRT对认知功能有影响，但结论存在争议。早期应用HRT对认知功能有保护作用，而在绝经晚期，当神经系统功能下降后初次应用HRT则可能损害认知功能。

流行病学调查显示，因手术切除卵巢所致人工绝经的女性比自然绝经女性罹患AD的概率更高。但尚缺乏充分的循证医学证据支持HRT可以预防AD的发生［41］。1999—2007年的观察性及临床研究的荟萃分析结果表明，绝经早期（50～60岁）应用雌激素的女性认知功能下降或痴呆的长期风险减少；绝经晚期（65～79岁）首次应用HRT的女性认知障碍或痴呆的风险增加［42］。MACLENNAN等［43］对428例年龄＞60岁女性进行横断面研究，评估HRT的启动时间和持续时间与认知功能的相关性，结果显示早期应用HRT（56岁之前或子宫切除术和双侧卵巢切除术后5年内）的女性注意力、语言流畅能力优于绝经晚期开始应用HRT者。绝经晚期首次应用HRT者在简易精神状态检查中表现较从未应用HRT者差。DUMAS等［44］对22例认知功能正常的自然绝经后女性按照年龄分层进行随机盲法试验性研究，结果显示雌激素能改善年轻的绝经后女性（50～62岁，平均年龄55.8岁）的词语记忆能力，但在老年绝经后女性组（70～81岁，平均年龄74.3岁）未观察到此种变化。由此得出的“窗口期”理论是当前共识性最强的观点，即在围绝经期或绝经早期或卵巢切除术后早期启动HRT可以保护认知功能，延缓其衰退程度，减少痴呆的发病风险；绝经晚期（≥65岁）开始HRT对认知功能无益处，甚至还会增加痴呆的发生率［45］。

5 展望

雌激素通过其复杂的生物学作用调控中枢神经系统，发挥影响认知功能的作用，在围绝经期或卵巢切除术后早期启动HRT可以保护认知功能。寻找最佳的激素用药方案，包括药物种类、剂量、剂型、给药途径、给药时间等，以期达到对大脑认知功能最大保护作用，同时降低其不良反应，提高老年女性生活质量，仍是临床今后研究的方向。

本文文献检索策略：中文检索关键词：雌激素、认知障碍、绝经、激素替代治疗、激素补充治疗；英文检索关键词：estrogens、cognition disorders、menopause。检索数据库：万方数据知识服务平台、中国医院知识总库、外文医学信息资源检索平台（Metstr）、PubMed。检索时间为建库至2018年。

作者贡献：杨艳艳进行文章的构思与设计、撰写论文；赵磊进行文献/资料整理；尹楠进行文献/资料收集；代聪伟进行文章的可行性分析；吕佩源进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。