药物化学领域应用发明构思进行创造性审查的探讨

刘桂明 陈俊霞

创造性审查一直是发明专利审查中的热点问题。近年来，发明构思在创造性审查中的作用也越来越受到关注。

一、发明构思的概念

《专利审查指南》（2010版）（以下简称“指南”）中多处出现“发明构思”的措辞，但未给出“发明构思”的明确定义。那发明构思到底是什么呢？

一项发明通常包含要解决的技术问题、技术方案以及达到的技术效果等三部分重要内容，考虑一项发明对于现有技术是否作出技术贡献时应当将三者联系起来将发明作为一个整体看待，这种将三者联系在一起的纽带就是该发明创造的发明构思，即发明构思应当是体现了发明要做什么（技术问题），怎么做的（技术方案）以及做得怎么样（技术效果）的一个整体思路。只有把握了一项发明的发明构思，才能充分把握发明的实质。

可见，把握发明构思，不仅要了解发明人的目的和诉求，更重要的是体会技术问题、技术方案、技术效果，以及发明与权利要求的联系。既要理解申请人为什么要做这项发明——这些技术方案要解决的是什么样的技术问题，也要理解这项发明具体做了什么（技术方案）以及这项发明做得如何（实际产生了怎样的技术效果、是否解决了技术问题及其解决程度）这两个方面。

二、应用发明构思进行创造性审查的具体步骤

发明构思是发明的灵魂，它是判断发明对现有技术是否作出贡献的重要分析思路。在以“‘三性’评判为主线”的审查理念指导下，能否把握发明构思往往是审查中能否客观评判发明智慧贡献的关键因素。

药物化学领域的创造性审查目前主要采用指南所描述的“三步法”。审查实践中笔者体会到，如果在“三步法”中不能把握发明构思，忽略对发明智慧贡献和保护范围的整体性考虑，将会使得发明创造性评判出现很多不确定性，并且容易过度依赖于对比实验数据，从而对审查效能和审查结论产生不利影响。

把握发明构思进行创造性审查，就需要将把握发明构思的理念贯穿在审查的各个环节。下面结合审查实践进行说明。

（一）充分理解发明，把握发明构思

理解发明、把握发明构思，就是整体把握发明实质，以相关现有技术为起点，正向思维还原发明自然形成的过程。理解发明是创造性审查的前提和基础，只有正确理解发明，才能准确把握发明构思。

理解发明的过程，是对申请公开事实进行认定的过程，通常通过了解发明目的、理解技术方案、确认发明效果、确认发明构思四个步骤来实现。

1.了解发明目的

把握发明构思的第一步是了解发明目的，就是通过阅读专利申请文件，了解发明产生的技术背景、想要解决的技术问题，确认发明“要做什么”。

以发明名称为“取代的2-（2，6-二氧哌啶-3-基）-邻苯二甲酰亚胺和-1-氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α的方法”的申请（以下称“案例1”）为例。其最后修改的权利要求书为“1.一种化合物，其为1-氧-2-（2，6-二氧哌啶-3-基）-4-氨基异二氢吲哚。”该化合物的结构见式I。

式I

进一步阅读说明书，由发明背景中记载的“肿瘤坏死因子α（TNFα）与多种疾病相关，例如，已知巨噬细胞诱导的血管生成TNFα由TNFα诱导，在大鼠角膜和发育中的小鸡绒毛尿囊膜上证明，很低剂量的TNFα即引起体内毛细血管的形成等，利用地塞米松和强的松龙之类甾体药物及多克隆和单克隆抗体来抑制TNFα”的技术现状（其中引证了大量文献）以及申请对发明目的的描述可知：申请要解决的技术问题是通过提供一系列新化合物来降低TNFα水平、进而治疗其相关疾病的问题。

2.理解技术方案

理解技术方案，就是整体把握发明对技术问题是“怎么做的”。在药物化学领域，常见的一类典型申请是在说明书中对技术方案的描述存在多个层次。例如，有涵盖范围最宽、通常作为独立权利要求的通式化合物及其定义，有进一步优选的涵盖范围较小的小通式化合物，有优选的具体化合物，有化合物的具体制备实施例。这类申请中，通常最后通过药理试验或者活性试验验证该化合物的生物活性或者效果。

对这类申请技术方案的全面理解，意味着不能仅孤立地分析申请权利要求的内容及其要保护的范围，或者仅分析申请文件具体实施方式中化合物的结构和类型，而是需要将前述层次间的关系以及各权利要求中请求保护的主题与这些层次间的关系理清。这是理解发明、确认发明公开事实中最重要的一个步骤，也是确认发明构思最重要的一个环节。对于药物化学领域较为复杂的案例，该步骤往往耗时耗力。

以案例1为例，通过阅读申请文件可以确认：说明书记载了涵盖范围最宽的通式（见式II）及其定义、优选的基团的定义范围、具体制备例化合物（如式III）等各个层次，并公开了详细的化合物制备方法和结构确认数据。在理解其技术方案时，需要注意理解分析说明书中各个层次化合物结构和范围间的关系以及与权利要求书的关系。例如，权利要求1请求保护的化合物是申请说明书实施例16的化合物。

式II

式III

3.确认发明效果

在创造性评判过程中通常需要分析和确定发明实际解决的技术问题，即分析要求保护的发明与最接近的现有技术相比有哪些区别特征，以及根据该区别特征所能达到的技术效果来确定发明实际解决的技术问题。由于药物化学是一门实验科学，一般情况下，药物发明是否能够实施并获得某种结果往往难以预测，必须借助实验结果加以证实才能得到确认。因此，该领域对于发明效果的确认往往是发明创造性评判的重要基础。

在确认发明效果时，需要结合发明目的和技术方案的事实来分析专利申请文件中有关效果的相关事实，包括实验方法、实验对象和实验结果。其中要注意的是，所述效果应当是能够证实其要保护的技术方案能解决其技术问题的效果。通常，发明人会通过某种实验模型对全部或者部分实施例化合物的相关性能进行测试，以证实这些化合物（以下称“效果例化合物”）的效果，由此来证实请求保护的化合物都能解决其要解决的技术问题。因此，审查时需要特别注意分析效果例化合物的结构特点，并对比其与发明要求保护的技术方案的关系。

有时，专利申请文件中不会给出具体的效果数据，而只是声称所发明的化合物具有某种效果。在这种情况下，要立足于本领域技术人员的认识角度来预期和判断发明的技术效果。例如案例一，该申请未提供证明化合物具有活性的任何试验数据，也没有提供任何检测化合物活性的试验方法，仅声称了所述化合物能降低哺乳动物体内的TNFα。因此，本领域技术人员仅仅能够根据申请日之前的现有技术状况来预期和判断该发明的技术效果。

4.确认发明构思

在上述确认发明公开事实的基础上，即可确认申请的发明构思。

例如，通过前述分析确认案例1的发明构思为：为了降低哺乳动物体内TNFα的水平，提供了式II化合物和一系列具体化合物，并具体制备得到包括式III所示的具体化合物等及其药物组合物，同时声称该发明化合物可以抑制TNFα。

（二）明确检索目标，全面高效检索

检索是审查中的重要环节。把握发明构思进行检索，能够提高检索的效率，具体体现在以下三个方面。

1.有助于明确检索目标

把握发明构思，可以有效确定检索目标。即可能的对比文件应当具有与申请相同或者相似的发明构思。就案例1而言，相关现有技术应该是与申请化合物活性或者用途相同、结构类似的化合物。

2.有利于制定检索策略

明确的检索目标有助于制定更合理的检索策略，包括选取或优先选取哪些检索资源，选取哪些检索入口、选择相应检索要素和组合，从而提高检索效率。

例如对于案例1，在明确其发明构思的基础上，可以预期相关对比文件应该具有相同或相似的构思，即属于TNFα抑制剂的技术范围，具有二氧哌啶类结构。相应地，检索时需要结合上述发明构思进行。例如在中国专利文摘数据库（CNABS）中进行检索时，可优先采用表达该化合物结构的国际专利分类号（C07D 401/04）与表征其结构的关键词的组合，进行新颖性检索；进行创造性检索时，可进一步加入考虑技术领域的关键词，例如TNFα等。

3.便于确定最接近的现有技术

为了客观评价创造性，在检索获得相关文献后，还需要从中确定最接近的现有技术。

最接近的现有技术应当是发明构思与该发明最接近的现有技术。因此，判断和确定最接近的现有技术的过程既需要把握该发明的发明构思，也需要把握对比文件的发明构思。把握该发明的发明构思，与把握现有技术的发明构思，二者是同等重要的。发明构思最为接近，也就是在整体上发明要解决的技术问题、技术方案、技术效果最为接近。

具体地讲，对于药物化合物申请，最接近的现有技术，应当公开了与申请具有相同或相似活性或者用途、结构相似的化合物，该化合物具有某些特性容易引起普通技术人员关注。只有与申请的发明构思相匹配的现有技术，才适合作为最接近的现有技术。可见，在判断和确定最接近的现有技术的过程中，要看发明的相似程度，即发明构思的异同，由此来确定最接近的现有技术才是合理的。

对于药物化学领域的审查而言，一篇现有技术文献往往包含多个技术方案。在最接近的现有技术文献中，还应该去找到一个方案、一个合适的发明起点，即确定现有技术条件下该文献中哪个化合物适于作为发明改进的起点。只有适于作为发明改进起点的化合物，才适合作为与要求保护的发明最密切相关的一个技术方案。

目前，审查实践中常见的一种做法是，根据该发明化合物的结构，选择最接近的现有技术中结构最接近的那个具体化合物作为发明的改进起点，在此基础上进一步分析，本领域的技术人员能否从该结构最接近的化合物获得启示或者改进动机，从而显而易见地得到所要求保护的化合物。这种不考虑所述结构最接近的化合物在所述现有技术文献中的地位和价值，以及现有技术文献整体发明构思、通篇整体信息教导的做法，既受到申请人的质疑，也有“事后诸葛亮”之嫌。因为，在该发明作出之前，本领域技术人员是没有该发明内容可作为指引、从而顺利找到该结构最接近的化合物作为发明改进起点的。

因此，为了能客观评判发明的创造性，在还原发明产生的过程中，审查中需要尽可能忘记发明的教导，从所述现有技术文献的整体信息出发分析，本领域技术人员有没有以该结构最接近的化合物作为发明改进起点的可能。只有可能作为发明改进起点的化合物，才适于作为创造性评判的基础。

例如现有技术中进行了很多尝试，但是这些尝试和教导的程度是不同的。有些方案仅是简单尝试，例如，泛泛提及的表格化合物；有些是深入研究和细化，例如，现有技术重点研究、提供多方位试验结果的效果最好的化合物。这两类情形的化合物，对于本领域技术人员的教导程度是完全不同的。现有技术中仅通式范围覆盖的化合物、泛泛提及的化合物显然不如更为关注的制备例、效果例，特别是效果最好的化合物给本领域技术人员的启示和教导更明确，后者往往更有可能作为发明改进的起点；而同系物的变化也通常会有较明显的启示效果。

可见，现有技术专注研究的内容容易给出教导和启示。反之，如果现有技术专注的内容与发明要解决的技术问题有明显偏差，则该现有技术未必能给出获得发明的启示和教导。

例如，上述案例1中，从检索获得的文献中，经过筛选，确定WO94/20085A1（以下称“对比文件1”）具有与该发明相同的发明构思，其公开了同样作为TNFα抑制剂的通式和具体化合物，并且通过生物实验验证了该类化合物具备这种活性。因此，确定其为该发明最接近的现有技术。

在此基础上，需要进一步分析该文献中哪个化合物适合作为发明的改进起点，其中与该发明结构最接近的化合物是否适合作为发明的改进起点。对比文件1中与案例1的化合物结构最接近的化合物是EM-12（见式IV）其是对比文件1所述通式结构B（见式V）的典型结构，也是进行了生物活性试验的5个化合物之一，并且具体给出该化合物在兔角膜的生物活性试验中获得了良好抑制率。可见，本领域技术人员在阅读该对比文件时，会认为化合物EM-12属于对比文件1中的代表性化合物，会对该化合物更多关注和更感兴趣，因此化合物EM-12适于作为案例1发明的改进起点。

式IV

式V

但是，应当理解，仅仅化合物结构接近，但活性完全不同或者没有活性的现有技术，由于不会吸引本领域技术人员的关注，因此，也不可能作为改进发明的合适起点和基础。例如，偶然公开了通式中某具体化合物、但不属于同一技术领域的现有技术不适宜作为最接近的现有技术。

（三）还原发明形成过程，客观评判技术贡献

在选定最接近的现有技术之后，评判创造性最后的关键步骤，就是判断从最接近的现有技术得到发明的过程中是否存在技术启示或者成功预期，发明的获得是否显而易见。

具体到案例1，需要进一步分析由对比文件1中可作为改进起点的化合物，是否能够获得启示、显而易见地得到权利要求1的化合物。分析、评判步骤如下。

1.从发明合适的起点出发，还原发明自然形成的过程

作为最接近的现有技术的对比文件1记载了：该申请涉及预防人或动物不期望的血管生成的方法和组合物，对比文件1的引用文件WO92/14455中介绍了一种通过给具有毒性浓度水平的TNFα的患者，服用沙利度胺（见式VI）或沙利度胺衍生物来控制TNF-α的异常浓度的方法；对比文件1期望通过含有沙利度胺或沙利度胺衍生物的组合物治疗不期望的血管生成；提供了包含通式A、B或C的组合物，并具体公开了沙利度胺、EM-12化合物等5个化合物，并通过实验验证了沙利度胺、EM-12等化合物的活性。

式VI

作为发明合适的起点，化合物EM-12（式IV）与权利要求1化合物（式I）的结构非常相似，区别仅仅在于权利要求1化合物在4位上是NH2取代，而EM-12化合物在相应位置上是H原子，即将EM-12化合物4-位上的H原子用NH2-基团取代就得到了权利要求1化合物。

2.评价发明是否获得现有技术的启示或可成功的预期，判断发明的创造性

在确定最接近的现有技术及其发明构思的基础上，需要进一步确定发明相对于最接近的现有技术的区别特征，并根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。

其中对于技术效果，多数情况下，需要在分析发明和最接近的现有技术的效果数据的基础上进行。

关于案例1的技术效果，说明书仅记载“式I化合物被用来抑制TNFα产生的人以外的哺乳动物的兽医治疗”，但未给出任何活性试验描述和实验数据。因此，在阅读案例1的说明书后，本领域技术人员仅能够从现有技术的状况，预期和判断该申请化合物具有一般的TNFα抑制效果，而不会确信其具有超出常规水平的活性或者其他预料不到的技术效果。因此，案例1相对于对比文件1实际解决的技术问题仅是提供一种具有一般TNFα抑制活性的化合物。因此，判断权利要求1是否具备创造性的关键在于现有技术中是否给出在已知化合物EM-12的异二氢吲哚环的4-位上通过氨基修饰而获得活性大体相当的类似化合物的技术启示。

由于对比文件1在描述通式B时，将取代基限定为多种可能的基团，其中包括在4位上的取代基可以是氨基的情况，并将所包括的这些化合物作为一类化合物看待。这提示本领域的技术人员，在母环结构不变的情况下，可以对末端的取代基团进行常规的结构变换，并且变换后的化合物应当具有大体相当的活性水平。在此基础上，本领域的技术人员在对比文件1已经公开EM-12的基础上，为获得结构类似、活性相当的类似化合物，有动机根据对比文件1通式化合物公开的内容在4位上引入氨基取代基，这样的结构修饰是本领域解决获得类似化合物这一技术问题的普通技术知识。由此可见，本领域技术人员以对比文件1的化合物EM-12为起点，在4位上引入氨基得到该发明化合物的过程，在对比文件1中不仅得到启示，也有成功的预期。因此，在对比文件1的基础上获得权利要求1的化合物是显而易见的，权利要求1不具备创造性。

（四）对补充实验数据的审查原则

在申请日后提交的补充实验数据，其所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的。补充实验数据不应当为申请文件引入了新的信息。对于案例1，如果申请人提供的补充实验数据仅证明权利要求1的化合物取得了一般的TNFα的抑制活性，则其无需补充实验数据；如果补充实验数据用来证明权利要求1的化合物的技术效果实质上优于本领域技术人员所认识到的现有技术的一般水平，例如优于对比文件1中所公开的EM-12，则由于所属技术领域的技术人员无法从原始申请文件公开的内容中得到该技术效果，因此，该补充实验数据属于补充新的信息，不能作为该发明具备创造性的依据。

三、小 结

发明构思是发明的灵魂，而把握发明构思是审查的灵魂，因此，需要在审查的各个步骤中把握发明构思。其中，理解发明是审查的基础，更是创造性审查的重要基点。只有正确理解发明，才能把握发明构思。因此，需要充分理解发明，确认申请公开的事实，确认发明构思。

把握发明构思，有助于明确检索目标、制定和调整检索策略，从而提高检索效果；并且，最接近的现有技术应当是与请求保护的发明具有最接近的发明构思的现有技术，因此，把握发明和对比文件的发明构思同等重要。

对于药物化学领域而言，确定了一篇现有技术文献作为最相关的现有技术文献，还需要从该文献中确定其中最适于作为发明改进起点的、用于作为发明创造性评判基础的化合物。接着需要判断，从可能的改进起点到发明的过程中，是否存在技术启示或成功预期，使得能从最接近的现有技术显而易见地获得该发明，由此判断发明的创造性。

最后，补充实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的，否则所述数据不能作为发明具备创造性的依据。

［1］国家知识产权局复审委员会第13179号无效宣告请求审查决定书。

［2］国家知识产权局复审委员会第21646号无效宣告请求审查决定书。

［3］北京市第一中级人民法院（2014）一中知行处字第4557号行政判决书。

［4］北京市高级人民法院（2015）高行（知）终第309号行政判决书。

［5］Bengt Domeij，“Pharmaceutical Patent in Europe”，Almquiest ＆ Wiksell Intl，Sweden，ISBN-10：9139006018，ISBN-13 ：978-9139006015，June 1，2000，pages 148-150.