合并伪Bartter综合征的婴儿囊性纤维化1例病例报告

郭卓瑶 时艳艳 钱莉玲 王立波

1 病例资料

患儿女，9个月，因“反复咳嗽4个月”于2017年8月入住复旦大学附属儿科医院(我院)。患儿自5月龄起出现反复咳嗽伴发热，喉中有痰，精神萎靡，纳差。于当地医院就诊，X线胸片示“双肺纹理模糊”。血电解质(mmol·L-1)：K+2.6，Na+130.0，Cl-77.0。予抗感染、补钾等治疗，患儿肺部感染好转但易反复，低钾、低氯性碱中毒难以纠正，尿代谢检测未见异常，为进一步明确低钾原因转入我院。

既往史：患儿系G1P1，足月顺产，否认窒息、抢救史，无胎粪排出延迟，出生体重3 250 g，3月抬头、6月会坐，现会爬。生后母乳喂养，7月改为配方奶，6月添加辅食。父母体健，否认近亲结婚，否认遗传性疾病史。

体格检查：体温37.4℃，脉搏140 ·min-1，呼吸32·min-1,血压92/50 mmHg。体重6.8 kg(P3～15)，身长68 cm(P15～50)。神志清楚，反应可，哭声有力，全身皮肤红润。咽部充血，双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干、湿啰音。心音有力，律齐，心前区未闻及杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，未触及包块，肝、脾肋下未及，肠鸣音正常。四肢肌张力可，脑膜刺激征阴性，病理反射未引出，无杵状指。

实验室检查：血常规WBC 10.7×109·L-1, L 0.55，N 0.31，Hb 125 g·L-1，PLT 416×109·L-1，CRP<8 mg·L-1。血电解质(mmol·L-1)：K+3.7，Na+131.0，Cl-102.0，pH 7.5。血生化：白蛋白 26.3 g·L-1， 血清脂肪酶 624.0 U·L-1，血清淀粉酶 22.00 U·L-1， ALT 21 U·L-1，AST 46 U·L-1。尿、粪常规正常。淋巴细胞亚群计数、免疫球蛋白、中性粒细胞吞噬功能正常。汗液Cl-93.0(正常值≤60)mmol·L-1。血培养：人葡萄球菌人亚种。2次痰培养及1次肺泡灌洗液培养均提示铜绿假单胞菌。G试验、痰抗酸染色、痰真菌阴性。胸部CT(图1)显示双肺见散在淡片及小斑片影。支气管镜：支气管黏膜炎性改变。

基因检测结果：图2A显示，囊性纤维化跨膜转导调节因子基因(CFTR) 10号外显子1373G>A杂合错义突变(母源)，致G458E氨基酸改变，有该位点其他类型氨基酸变异报道，无dbSNP编号，临床意义未明，千人基因组未收录。图2B显示，CFTR基因9号外显子c．271G>A杂合错义突变(父源)，致G91R氨基酸改变，为人类基因突变数据库(HGMD)已收录的致病突变[1]，在dbSNP 数据库为dbSNP编号121908750，最小等位基因频率0.012%。

综合患儿临床表现、胸部CT、电解质、汗液氯离子及基因检测结果，其囊性纤维化合并伪Bartter综合征的诊断明确。予头孢哌酮舒巴坦、阿奇霉素抗感染，沐舒坦化痰、哮喘雾化平喘、纠正电解质等治疗后，患儿未再发热，咳嗽情况好转，病情稳定后出院。

图1双肺见散在淡片及小斑片影

2 讨论

囊性纤维化病最早于1938年被报道，是高加索人种中常见的常染色体隐性遗传病，全球约70 000例患者[2]。而中国尚无发病情况的流行病学统计数据。该病是由位于7号染色体长臂上的CFTR基因突变所致。CFTR是一种含有1 480个氨基酸的cAMP 依赖性氯离子跨膜糖蛋白。根据突变对CFTR的影响可将突变类型分为6型[3]，Ⅰ型：转录过早中止，使得CFTR蛋白合成受阻；Ⅱ型：影响CFTR正常加工或转运过程，使蛋白质不能正常地折叠及成熟，在内质网中发生降解；Ⅲ型：又被称为“门控突变”，破坏CFTR的调节区，使CFTR和ATP不能正常结合，进而丧失离子通道功能；Ⅳ型：改变通道的传导性或对离子的选择性而降低氯离子的转运；Ⅴ型：突变位于基因启动子或剪切位点，影响RNA剪接，阻碍mRNA合成，同时产生正常和异常的转录因子，使正常功能的CFTR蛋白质减少；Ⅵ型：主要表现为细胞表面CFTR蛋白稳定性降低。基因突变导致CFTR数量及功能的异常，使得上皮细胞的氯离子和水分泌减少。最终造成细胞外分泌液含水减少，含盐量升高，黏液堆积，阻塞呼吸道和胰腺等外分泌器官的管腔，继发感染及炎性反应。最常见的表现是呼吸道反复感染及阻塞性肺病、胰腺功能不全导致吸收不良、新生儿胎粪性肠梗阻、肝脏疾病、营养不良、肾脏发育不全[4]和输精管缺失[2,4]等，呼吸衰竭是最常见的死亡原因。12%～18.3%的患儿还可合并或首发为类似Bartter综合征的电解质紊乱[5,6]，即低钾、低氯、低钠和代谢性碱中毒，而无肾脏原发疾病，被称为伪Bartter综合征。

图2患儿基因突变sanger测序验证

注 A：CFTRc.1373G>A(p.G458E) 错义突变；B：CFTRc.271G>A(p.G91R) 错义突变

位于汗腺导管部的CFTR具有吸收功能。正常情况下汗腺产生等渗的原汗，导管部跨膜回收钠和氯离子，最终的汗液为低渗，以保证在降温的同时丢失电解质最少。而囊性纤维化患者导管上皮处CFTR功能异常使得钠和氯离子不能有效回收，导致最终汗液中含有大量的钠、氯离子。特别是在夏季，随汗液机体丢失大量的水分及电解质。低渗性脱水使得细胞外液进一步减少，继发肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，钾离子排出增多，导致低血钾[7,8]。细胞外液减少使得碳酸氢盐浓度相对增高，氯离子浓度低使得碳酸氢盐代偿性地再吸收增加，细胞外液减少导致肾小球滤过率降低从而使得碳酸氢盐在体内蓄积[9]。最终导致低钾、低氯、低钠和代谢性碱中毒。

急性低钠、低钾及脱水可能会引起心律失常、心功能不全甚至死亡，而慢性长期电解质紊乱则会影响患儿泌尿和神经等系统发育[10]。因此，对于囊性纤维化患者应注意电解质监测。高温或运动引起出汗增多[11～14]、呼吸道感染[10,15]、呕吐、腹泻[10,12,15]和低蛋白血症[10]等是囊性纤维化患者电解质紊乱的常见诱因及加重因素。感染高热会增加机体电解质及水分的丢失，而脱水又会增加呼吸道黏液稠厚度，使得机体更易发生呼吸道感染。低钾等电解质紊乱会引起食欲不振、呕吐等消化道症状，这些症状又会加重患儿的电解质紊乱，形成恶性循环。

大部分文献报道的囊性纤维化合并伪Bartter综合征多为1岁以内[10～13,16]，可能与主食母乳或配方奶含钠量少，易患呼吸道或消化道感染及婴儿代偿能力差有关。成年囊性纤维化患者可能合并程度较轻的低钠血症、碱中毒，而氯、钾离子水平多正常[14,17]。目前报道的囊性纤维化伴伪Bartter综合征基因突变位点有F508del、 F311L、 D110E、 D110H、 D110E、 T3381、 N1303K、 3120+1G>A/ D579G、 T338I和S13F等。携带Ⅳ/any突变的患者平均生存年龄、营养状态优于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，且合并胰酶不足、糖尿病、肠梗阻等并发症概率更小[1]。Fustik[18]等报告了17例合并伪Bartter综合征的囊性纤维化患儿，发现基因突变类型都较为严重，而无Ⅳ型和Ⅴ型。Tinsa等[19]统计了1995至2015年世界范围内报道的40例合并伪Bartter综合征的囊性纤维化患者的基因型分类，未发现基因突变分型与伪Bartter综合征间有关联。

本文中患儿5月龄时开始出现反复咳嗽伴发热，精神萎靡，纳差，入院后诊断“支气管肺炎”、“电解质紊乱”。婴儿期起病，营养状况欠佳，伴肺部铜绿假单胞菌感染，与既往文献报道一致。但起病季节非夏季，故本次伪Bartter综合征考虑主要与母乳喂养及肺部感染有关。基因测序发现CFTR c.271G>A/1373G>A突变，为囊性纤维化合并伪Bartter综合征中首次报告。2001年Koch等[1]报告了c.271G>A，为囊性纤维化Ⅳ型突变。

1974年至今中国共报道了53例囊性纤维化[20,21]。除中国人群发病率低外，可能与我国医务工作者缺乏对该疾病认识、缺乏相应的诊断技术有关。目前中国报道的囊性纤维化临床表型与欧美不完全一致，最常见的临床症状为支气管扩张、鼻窦炎和反复呼吸道感染，消化道症状如胰腺分泌功能不全较国外报道少见[21]、合并伪Bartter综合征的报道更为罕见，加上本文病例共有2例报道，提示中国囊性纤维化也存在合并伪Bartter综合征但临床医生认识不足的现象。临床工作中患儿出现低氯低钾血症、代谢碱中毒时，除需考虑从尿液中丢失氯离子的情况，包括Bartter综合征、原发性醛固酮增多症、吉特曼综合征、利尿剂使用；从消化道丢失氯离子的情况，如幽门梗阻(持续性呕吐)、先天性失氯性腹泻；还需警惕从汗液中丢失氯离子的囊性纤维化。

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