中药注射剂的不良反应及其成因和防治措施

1.云南中医学院，云南 昆明 650500；2.昆药集团股份有限公司，云南 昆明 650100

中药注射剂(Traditional Chinese Medicine Injections) 是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的可供注入体内包括肌内、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂及供临用前配制溶液的无菌粉末或浓缩液[1]。中药注射剂是我国独创的新剂型，是在长期传统用药经验和现代科学技术进步基础之上发展而来。与常见的传统的丸、散、汤、膏等中药药物制剂相比较，中药注射剂直接注入患者体内发挥疗效，具有生物利用度高、剂量精准、局部定位、作用迅速、疗效确切等特点，能较好地发挥中药在治疗急病重症的作用。但随着中药注射剂在临床上的广泛应用，不良反应的报道也频频发生，使大家更加关注中药注射剂的安全性和稳定性。据国家食品药品监督管理总局发布的 《药品不良反应监测年度报告(2017年)》 显示，静脉注射给药引发的不良反应占中药不良反应 61.0%，与 2016年相比，升高1.3%，远远高于其他给药途径[2]，且成逐年递增的趋势。可见中药注射剂在发挥其优势的同时，也存在着风险。但中药注射剂凭借其优良的治疗效果，任然有着不可替代的作用，其临床功效也毋庸置疑，虽在临床应用过程中出现的一些不良反应，但我们应该严肃认真对待，及时进行处理完善，进一步促进中医药的健康蓬勃发展。

1 中药注射剂的不良反应

中药注射剂按分散系统可分为四种类型，分别是注射用溶液剂、注射用混悬剂、注射用乳剂和注射用粉针或冻干制品。给药途径大致分为肌内注射、静脉注射、静脉滴注和穴位注射等。由于中药注射剂直接注入人体体内，其药理作用难以逆转，容易导致多种不良反应(Adverse Drug Reaction, ADR) ，其不良反应多具有普遍性、多发性、批次间不良反应差异性大、临床表现多样性、不可预知和不确定性等特点。常见的不良反应主要包括过敏反应、呼吸系统损害、消化系统损害、心血管系统损害、神经系统损害、泌尿系统损害、血液系统损害、运动系统损害和用药局部反应等[3]。常见如参麦注射液，不良反应多集中发生于心血管系统损害，神经系统损害和呼吸系统损害等，患者出现心悸、心衰、头疼、头晕、发热、畏寒、荨麻疹、剥脱性皮炎等不良症状[4]。又如清开灵注射液具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍之功效，治疗急性肝炎、肺炎、上呼吸道感染、脑血栓形成、脑出血等多种疾病。但其重度不良反应多发生于心血管系统、免疫系统、皮肤黏膜系统、神经肌肉系统等，患者出现急性肺水肿、室性心动过速、紫绀、心绞痛、心肌损伤、抽搐、惊厥等症状[5]。中药注射剂导致的不良反应，往往发生迅速、程度严重、难以逆转，如不及时救治，会严重威胁患者的生命安全。加强对中药注射剂不良反应的防治和监测，规范中药注射剂的安全问题，是中药注射剂进一步发展的必经之路。

2 中药注射剂不良反应的成因

2.1 所含成分 中药注射剂是以药材或者饮片为原料经过提取纯化后制备而成，所选原料药材种类繁多，成分复杂，其质量与药材品种、采收季节、产地、加工炮制方法和贮藏条件等密切相关。选用中药材时，同名异物、同物异名、不辨炮制方法等导致的有效成分差异，甚至完全不一样的现象时常发生。在原料药材和饮片提取、纯化过程中，去“粗”存“精”，但有些有毒成分、过敏成分理化性质与所需成分相似，极易残留，可引起患者严重的不良反应。如中药材原料药中具有多种可使机体产生过敏反应的物质，不易完全除去，残留物随注射液进入体内，如动植物蛋白、多肽等大分子物质。如血塞通注射剂和血栓通注射剂中[6]均含有三七总皂苷(主要成分为三七皂苷 R1 、人参皂苷 RG1 、人参皂苷 RB1 )此种成分可引起患者严重的过敏反应[7]。

中药注射剂除主药成分外，为达到增加制剂稳定性、抗氧化性、调节成适合注射入人体的pH值，渗透压等目标，制剂中需添加多种辅料，如增溶剂、助溶剂、酸碱调节剂、抗氧化剂和抑菌剂等。辅料的加入不仅其本身可能与有效成分发生反应，还能影响有效成分之间发生氧化、还原、分解、聚合等反应，继而形成不必要的杂质。并且辅料本身质量不合格，监管未达标，都将影响中药注射剂质量，诱发各种可能的不良反应[8]。如有文献报道[9]，当使用丙二醇作为辅料时，患者可能出现多种不良反应，如渗透压升高、中枢神经系统抑制、乳酸酸中毒、溶血、心脏毒性反应、接触性皮炎等。

2.2 制剂生产和质量控制 由于中药注射剂的特殊性，即使是单味中药中提取的有效成分，化合物种类也十分庞大，各化合物之间相互作用复杂，难以梳理，故导致质量标准制定困难、物质基础研究不完善或制定的质量标准低，这些都难以保证中药注射剂的质量。且现今评价质量和功效往往只依靠所含的某单一成分，忽视其他含量较少的微量成分，不能全面反应中药注射剂应有的药效和存在的缺陷。不同生产厂家、不同仪器设备、不同生产批号之间，各个生产步骤的工艺条件不同，缺乏统一的高效可控的原辅料质量控制标准，都难以确保中药注射剂质量与疗效的稳定[10]。

不溶性微粒未达到规定的质量标准，通常其粒径小肉眼不可见，可随注射液进入血液循环却不被代谢而产生不同程度的危害。不溶性微粒可来源于药品的生产或使用过程中的各个阶段，可诱发炎症、肉芽肿、血管栓塞、热原反应等危害[11]。对不溶性微粒的控制，需严格按照 2015 版《中国药典》一部标准[12]，控制在规定范围之内。

此外，随着脂质体，微球，微乳等在中药注射剂的制备中的应用，在提高药物生物利用度，降低不良反应，维持稳定的血药浓度等方面发挥着重要作用。但也产生了许多新的问题，如脂质体在配伍过程中易发生聚集融合和药物泄露，在体内易被降解和消除等[13]，膜材磷脂易发生氧化和水解，氧化导致不饱和脂肪链断裂，生成多种过氧化物，溶血卵磷脂和脂肪酸[14]。

2.3 使用过程 医务人员和患者均未严格按照药物使用说明书使用，存在超剂量用药，随意增加用药次数、任意延长用药时间、选择不同输液剂进行注射等[15]违反指导说明的操作。也普遍存在着擅自使用有较为严重不良反应的中药注射剂，如双黄连注射液，其主要成分为绿原酸和异绿原酸，此两种化合物不仅具有抗病毒、抗菌等作用，又是一种能致敏的抗原物质，进入过敏体质患者体内，可导致严重的致敏反应[16]。

未遵循中医药理论指导，忽视中医理论体系的整体辨证用药，发生配伍与联合用药不当。存在配伍禁忌的中药注射液，短时间内配伍或混合使用后，药液常出现浑浊、沉淀、澄明度降低等现象，如舒血宁注射液配伍禁忌研究中发现，本品不宜与氨茶碱注射液、呋塞米注射液、前列地尔注射液、抗感染药和消化系统类药物等联合使用[17]。注射用浓溶液或粉针剂临用前需要与输液基质配合使用，临床上常用的输液基质一般包括氯化钠注射液、葡萄糖注射液、碳酸氢钠注射液、转化糖注射液等。有些中药注射剂与不同种输液基质混合时，会引起药物所处物理化学环境发生改变，导致药物稳定性下降，出现包括主要活性成分降解、主成分含量降低等现象[18]。如以酸性成分为主的中药注射剂与氯化钠注射液联合使用，易出现盐析现象，导致注射液不溶性微粒增加或出现沉淀[19]。

滴液速度也会对注射剂的顺应性产生影响，如生脉注射液对实验性休克有强心、升压的保护作用，但当静滴速度过快时，强心作用过于明显，使心率明显加快，使心肌耗氧量增加、心肌缺氧、诱发心绞痛[20]。

2.4 患者个体差异 不同地域、不同民族之间都有着各自的传统习俗，生活在各地的患者也都有着自己的生活习惯，心理因素和生理因素也不可能完全相同，这成为表现出个体差异的基础，也是产生不同药物反应个体差异的基础。由于基因的多样性，使得不同个体之间的药物代谢酶不同，导致对药物的吸收代谢出现差异，加之年龄、性别、体质等方面的差异，使某些个体对某些药物耐受性较差，易出现与治疗目的相反的作用。

对于特殊人群，老年人由于器官、系统功能逐渐衰弱、老化，生理机能逐渐减退，机体耐受性下降，且老年人一般病种较多、联合用药较多，故药品不良反应发生率较高[21]。儿童新陈代谢旺盛，药物排泄快，但肝肾功能和酶系统发育不成熟，对药物的敏感性高，药物易对这些器官造成损害，容易引起药品不良反应。女性生理特点有异于男性，对药物敏感，耐受性也较差，易发生药品不良反应，且总体趋势随年龄上升[22]。故同一种药物对不同地域、民族、性别和年龄的个体，其治疗作用或副反应并不相同。

3 防治措施

3.1 明确所含成分 对中药注射剂原药材进行品种鉴定、明确采收产地、采集季节、规范加工炮制方法等[23]。明确中药注射剂所含成分含量，对所含成分种类应基本清楚并进行系统的相关的化学研究。根据《中药、天然药物注射剂基本技术要求》规定：有效成分制成的注射剂，主药成分含量应不少于90%，多成分制成的中药注射剂，总固体中结构明确成分的含量应不少于60%，可测成分应大于总固体量的80%。在使用辅料时，辅料的用法用量及注意事项也需明确。

3.2 质量标准提升 通过建立相应的指纹图谱，整体、宏观地表现出中药注射剂原料、中间体、制剂的特征，全面、客观、准确的评价中药注射剂的质量[24]。解决中药注射剂中的相关杂质残留超标、不溶性微粒过多过大等问题。对有效成分或部位不明确的中药注射剂，除中国药典要求的检测项目外，还应增加定性鉴别、杂质检测和含量测定等质控标准。

3.3 工艺及辅料的使用 在进行处方工艺设计时，明确和完善关键工艺参数，如果工艺参数发生改变，需进行必要的风险评估，确定合理的控制方法及策略[25]。加强对辅料生产与使用的管理，建立并实施完善的注射用辅料质量标准，完备核查审计制度，对辅料施行 GMP 管理等，降低应用辅料所导致的安全性风险[26]。

3.4 重视患者个体因素 重视患者的年龄、性别和地域等差异，详细了解患者以往用药史、过敏史及其家族药物过敏史或遗传病史，发现不适合使用的药物应尽量避免使用。如病情危急必须使用时，应做好充分的应急准备，密切观察病情发展动向，一旦出现不良反应的征兆，应立即停药。

3.5 合理应用中药注射液 必须以中医理论为指导，按照辨证施治，整体治疗的原则合理使用中药注射剂。并遵照相关规定使用中药注射剂的同时，注意药物的用法用量，明确配伍禁忌，避免相杀，相反等。静脉滴注时，对输液溶媒的选用应谨慎合理，与其他药物联合使用时注意用药时间间隔[27]。

3.6 增强防范意识和措施 提高医务人员在特定条件下的专业能力，对其专业技术范围内药物不良反应有深入的了解及具备专业的预防手段。医务工作人员更应具有高度负责的态度，多查多看，注意细节，强化防范意识，尽量避免不良反应的发生。同样，用药患者也应具有良好的防范意识，不懂就问，及时反映。

4 结语

近年来随着对中国传统医学的认识进一步加深和现代科学技术的进步，为中药注射剂的发展提供了良好的机遇。但机遇与风险并存，中药注射剂所具有的不仅仅是生物利用度高，起效快、功效确切等优点，也因其直接注射入体内，会导致严重的不可逆的不良反应等劣势。面对此种情况，不仅要从安全性、有效性、合理性等方面出发，认真分析导致中药注射剂发生不良反应的原因，努力完善中药注射剂的质量标准和制备工艺，还要在中医药理论指导下，辨证论治，对已经上市的中药注射剂全面监督和再评价，把一切可能引起中药注射剂不良反应的因素控制在安全限度内。只有这样，中药注射剂才能紧随中药产业发展和中药现代化，真正发挥出其优势。