中医药防治抗肿瘤药物心脏毒性的研究❋

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(天津医科大学肿瘤医院中西医结合科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津 300060)

恶性肿瘤的发病率与死亡率均呈持续上升趋势，成为人类最大的致死原因[1]。随着治疗恶性肿瘤投入的逐渐增加，新的抗肿瘤药物不断涌现，恶性肿瘤患者的生存期也随之延长。因此，抗肿瘤药物心脏毒性作为肿瘤学和心血管病学领域研究的热点问题，引起了学者广泛的关注，甚至有学者倡导建立“肿瘤心脏病学”[2]。近年来，美国国际心脏-肿瘤学会及加拿大心脏-肿瘤网络相继成立，我国学者也于2016年6月5日召开了全国第一次肿瘤心脏病学研讨会。虽然中医药防治恶性肿瘤和心血管疾病的作用已逐渐被认可，但针对这一新兴的交叉学科，中医药扮演着什么样的角色尚不清晰。本文就中医药防治抗肿瘤药物心脏毒性的研究现状作一系统综述。

1 抗肿瘤药物心脏毒性的研究现状

手术、放疗、化疗是治疗肿瘤的主要手段。随着科技进步，肿瘤的治疗方法也随之不断发展，如分子靶向、生物、免疫和基因治疗等。这些治疗手段客观上提高了肿瘤治疗的效果，延长了患者生存期，但患者远期的生活质量及抗肿瘤药物的副作用也不容忽视。心脏毒性是抗肿瘤药物最主要的不良反应，也是肿瘤存活者死亡率增高的首要原因，直接影响了抗肿瘤药物的疗效[3]。蒽环类、烷化剂、抗细胞微管剂、抗代谢类、选择性雌激素受体调节剂以及分子靶向药物等抗肿瘤药物均可引起心脏毒性，临床表现为心律失常、心肌缺血和梗死、高血压、血栓栓塞和心力衰竭等，其机制尚不完全明确，主要包括氧化应激、心肌线粒体DNA损伤、心肌细胞钙超载、内皮功能紊乱、细胞信号传导受阻及细胞生长抑制等[4]。目前，抗肿瘤药物心脏毒性的防治尚处于探索阶段。有研究提示，右丙亚胺是惟一可以有效预防蒽环类所致心脏毒性的药物，但并非治疗用药，且其不良反应、用药时机仍存在争议[5-6]。心脏保护剂，如辅酶Q10、谷胱甘肽、抗氧化剂、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸及铁螯合剂等具有一定的作用，尚缺乏循证医学证据。此外，血管紧张素转化酶抑制剂、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂及利尿剂、洋地黄类药物，可缓解抗肿瘤药物引起的高血压、心律失常及心衰症状，但仍需更多的证据支持[7]。

2 中医防治抗肿瘤药物心脏毒性的理论研究

毒邪致病临床表现多变，但均表现为火热性、反复性、侵害性、依附性、秽浊性及从化性[8]。恶性肿瘤由毒而生，毒聚乃成瘤，毒邪有热(火) 毒、湿毒、燥毒、阴毒等之分，其中以热毒为主，临床表现为肿块增大、局部灼热、疼痛、口渴、便秘等邪热瘀毒之候[9]。有学者倡导从癌毒论治恶性肿瘤，提出癌毒阻滞，病变乖戾，诱生痰浊、瘀血、湿浊、热毒耗气伤阴，与肿瘤炎性微环境密切相关，是肿瘤发生发展的关键因素[10-11]。此外，抗肿瘤药物一方面杀伤肿瘤细胞，另一方面对正常细胞也有一定的损伤作用，属于中医学“邪毒”范畴，在祛除病邪的同时易耗气伤阴，从而使得机体正气更加亏虚。证候学研究也显示，肿瘤化疗后以虚证为主，其中气阴两虚证是最常见的证候[12-13]。中医学对抗肿瘤药物心脏毒性无相关记载，但根据患者临床表现，结合现代医学研究成果，属于中医学“胸痹”“心悸”等范畴。火热之邪蕴于体内耗气伤阴，易与痰瘀搏结、壅滞气血、损伤心络，临床每见心慌、胸闷、气短，动则加剧之心伤征象。因此，气阴两虚既是恶性肿瘤的病机根本，也是抗肿瘤药物心脏毒性的病机之本；而毒损心络在抗肿瘤药物心脏毒性中至关重要，是心肌损害级联反应逐级放大，最终导致不可逆性功能损伤的关键环节。

3 中药防治抗肿瘤药物心脏毒性的临床研究

3.1 中药注射剂

3.1.1 心麦隆注射液 在化疗基础上加用心脉隆注射液治疗恶性肿瘤，并以单纯蒽环类药物化疗作为对照组，结果显示治疗组患者左心室舒张末期内径及收缩末期内径较对照组减低，舒张早期与晚期充盈速度比值提高，且心电图异常率、血清肌钙蛋白I(cTnI)水平较低(P<0.05)，提示心脉隆注射液可以减轻蒽环类药物的心脏毒性，增强患者对蒽环类药物的耐受性[14]。此外，也有以曲妥珠单抗和蒽环类药物序贯治疗乳腺癌为对照组，治疗组在序贯治疗基础上加心麦隆注射液，结果显示治疗组全血高、中、低切黏度和血浆黏度均低于对照组，且中医症状积分及cTnI、心型游离脂肪酸结合蛋白、肿瘤坏死因子-α、白介素-6均低于对照组(P<0.05)，表明心麦隆注射液可保护曲妥珠单抗和蒽环类药物序贯化疗乳腺癌所致的心脏毒性，其机制与促进血液循环、抑制炎性因子有关[15]。

3.1.2 参麦注射液 根据恶性肿瘤的种类选择不同化疗方案，治疗组在化疗基础上加用参麦注射液，结果显示治疗组可改善患者胸闷、心悸等症状，减低心电图异常率(P<0.05)，提示参麦注射液可以预防化疗药物的心脏毒性[16]。此外，以单用含表柔比星化疗方案为对照组，治疗组加用参麦注射液，结果显示参麦注射液可以降低化疗后患者血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白T(cTnT)水平，而抑制表柔比星的心脏毒性[17]。

3.1.3 参芪扶正注射液 采用阿霉素(ADR)化疗方案的女性生殖系统恶性肿瘤，治疗组在化疗基础上加用参芪扶正注射液，结果显示治疗组心电图异常率、心肌酶异常总发生率、cTnT含量均低于与对照组(P<0.05)，提示参芪扶正注射液能够减轻阿霉素的心脏毒性[18]。也有采用表阿霉素治疗恶性肿瘤，结果显示参芪扶正注射液不降低表阿霉素抗瘤效价，同时可有效缓解其心脏毒性[19]。此外，以采用重组人血管内皮抑制素合用NP方案(长春瑞滨+顺铂)治疗恶性肿瘤患者为对照，治疗组在上述基础上加用参芪扶正注射液，结果显示治疗组心电图异常率、CK-MB及cTnT水平低于对照组(P<0.05)，提示参芪扶正注射液可以保护重组人血管内皮抑素联合化疗药物所致的心脏毒性[20]。

3.1.4 苦参注射液 采用表柔比星为主的化疗方案治疗恶性肿瘤，治疗组在化疗基础上加用苦参注射液，结果显示治疗组肌红蛋白、乳酸脱氢酶水平及心电图异常发生率均低于对照组(P<0.05)，表明苦参注射液可改善表柔比星的心脏毒性[21]。回顾性分析59例乳腺癌患者的治疗情况，结果显示苦参注射液可以改善患者心功能，抑制阿霉素的心脏毒性[22]。

3.1.5 生脉注射液 采用含阿霉素的化疗方案治疗恶性肿瘤，治疗组在化疗基础上加用生脉注射液，结果显示治疗组心电图异常发生率、cTnT含量均低于对照组(P<0.05)，提示生脉注射液可以抑制阿霉素的心脏毒性[23]。此外，纳入6项临床研究、615例恶性肿瘤患者的系统评价研究，也显示生脉注射液可以预防和减轻蒽环类引起的心脏毒性[24]。

3.2 中成药

3.2.1 稳心颗粒 回顾性分析90例使用蒽环类药物导致心律失常的恶性肿瘤患者，结果显示稳心颗粒可降低CK、CK-MB、cTnI水平及心律失常的发生率，提示稳心颗粒可改善蒽环类药物的心脏毒性[25]。

3.2.2 贞芪扶正颗粒 以含阿霉素方案治疗的血液肿瘤患者为对照，治疗组在化疗基础上加用贞芪扶正颗粒，结果显示治疗组患者CK-MB、cTnI水平及左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、舒张早期与晚期充盈速度比值、短轴缩短率、射血分数异常率均低于对照组(P<0.05)，表明贞芪扶正颗粒可防治阿霉素所导致的心脏毒性[26]。

3.3 自拟方

3.3.1 三黄抗氧化方 以含蒽环类化疗方案化疗术后乳腺癌患者为对照，治疗组加服三黄抗氧化方，结果显示治疗组可改善患者胸闷、心悸、乏力、恶心等临床症状，降低窦性心动过速、室性或房性期前收缩、ST-T段改变以及室性心动过速的比率，改善左室射血分数(P<0.05)，提示三黄抗氧化方可缓解蒽环类药物化疗所致的心脏毒性，其机制可能与降低患者体内一氧化氮水平、升高超氧化物歧化酶有关[27]。

3.3.2 补气养心抗癌汤 将乳腺癌患者按随机数字表法分为对照组和治疗组各54例，治疗组在化疗的同时口服补气养心抗癌汤剂，结果显示治疗组心电图异常率及血清cTnT、CK、LDH含量均低于对照组(P<0.05)，提示补气活血抗癌汤可抑制化疗药物的心脏毒性[28]。

3.3.3 补气活血汤剂 将应用含表柔比星化疗方案的100例肿瘤患者按随机数字表法分为对照组和治疗组，治疗组化疗前3 d口服补气活血汤剂，结果显示治疗组心电图异常、左室射血分数、每搏指数、左心室舒张末期内径、收缩末期内径和左室短轴缩短率均较对照组改善(P<0.05)，表明补气活血中药可防治表柔比星的心脏毒性[29]。

4 中药防治抗肿瘤药物心脏毒性的基础研究

4.1 抗脂质过氧化反应，清除自由基

不同剂量的川芎嗪(低、中、高剂量)均可增强阿霉素损伤的心肌细胞超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)及一氧化氮(NO)含量，提示川芎嗪可降低心肌细胞脂质过氧化反应，提高心肌细胞清除氧自由基能力，从而保护心肌细胞[30]。通过腹腔注射阿霉素建立心肌损伤大鼠模型，运用不同剂量的中药干预，结果显示低剂量华蟾素可减轻大鼠心肌细胞颗粒变性和炎性细胞浸润，保护线粒体，其机制可能与提高SOD、清除自由基、抑制脂质过氧化反应有关[31]；低、中、高剂量黄芪甲苷均可降低大鼠BNP含量，增强谷胱苷肽(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)、SOD活力，提高心肌组织SOD mRNA转录水平及蛋白质表达水平，且高剂量组疗效明显[32]；补中益气汤(低、高剂量)可以显著降低大鼠MDA含量，增加NO、NOS含量，提高SOD活性[33]。此外，也有运用中药干预腹腔注射阿霉素所致心肌损伤小鼠模型，结果显示三七皂苷可以提高心肌组织抗氧化酶活力，且与剂量呈正相关，其机制与升高CAT、SOD、GSH-Px含量有关[34]；当归补血汤(中、高剂量)可以提高小鼠心肌SOD活力，降低MDA含量，表明当归补血汤通过抗氧化酶活性和减少脂质过氧化产物的生成，发挥保护心脏的作用[35]。

4.2 防止钙离子(Ca2+)超载，保护线粒体

运用蛇床子素干预阿霉素所致的心肌损伤大鼠，结果显示蛇床子素可激活心肌细胞膜Na+-K+-ATP 酶的活性，加速细胞内外 Na+/Ca2+交换，降低细胞内Ca2+浓度，阻止Ca2+超载，从而拮抗阿霉素心脏毒性[36]。也有研究表明，蒺藜提取物可通过减轻心肌细胞超微结构的损伤，升高心肌线粒体的膜电位及GSH-Px活性，从而预防阿霉素所致的心肌损伤[37]。此外，舒尼替尼可降低H9c2细胞的活性，升高胞内Ca2+浓度，而丹参酮ⅡA磺酸钠可抑制H9c2细胞内Ca2+浓度，提高细胞的活性；此外，舒尼替尼可降低斑马鱼的心率，导致心包水肿及静脉窦(SV)-动脉球(BA)/体长比值的增加，而丹参酮ⅡA磺酸钠能够明显改善上述斑马鱼心脏形态和功能，具有拮抗舒尼替尼心脏毒性的作用[38]。

4.3 抗心肌细胞凋亡

采用阿霉素诱导建立心肌细胞凋亡模型，运用当归红芪超滤膜提取物(UFE-AH)干预，结果显示UFE-AH组心肌细胞生长抑制率降低，Bcl-2蛋白表达下降，Bax蛋白表达升高，提示UFE-AH通过上调Bcl-2/Bax，抑制心肌细胞凋亡，从而预防阿霉素的心脏毒性[39]。通过建立阿霉素心脏毒性大鼠模型，观察中药的作用效应和机制，结果显示蒺藜提取物可改善大鼠心肌细胞超微结构变化，降低大鼠心肌细胞凋亡指数，下调Bax蛋白表达，上调Bcl-2蛋白表达，提高Bcl-2 /Bax比值，提示蒺藜提取物可以防治阿霉素的心脏毒性[40]；芪附汤可抑制阿霉素引起的大鼠心肌细胞凋亡，其机制与抑制Bax、Caspase-3的mRNA表达和上调Bcl-2 mRNA 表达有关[41]；参附汤、芪附汤、姜附汤均可上调大鼠心肌线粒体Bcl-2含量，降低Bax含量，下调细胞凋亡级联反应关键蛋白Caspase-9、Caspase-3的表达，从而通过抑制线粒体途径的细胞凋亡，保护心肌以防治阿霉素心脏毒性[42]。

5 结语

心血管疾病是恶性肿瘤存活者发病率和死亡率的第二大原因，蒽环类、烷化剂、抗细胞微管剂、抗代谢类、选择性雌激素受体调节剂以及分子靶向药物等抗肿瘤药物，都有一定的心脏毒性[43]。目前，抗肿瘤药物心脏毒性的预防和治疗还处于探索阶段。如何在使用抗肿瘤药物的同时预防或降低其心脏毒性，是心血管专家和肿瘤专家需要共同面对的问题。随着恶性肿瘤发病率的升高，探索防治抗肿瘤药物心脏毒性的策略和药物已迫在眉睫。中医药领域学者也初步展开了中药防治抗肿瘤药物心脏毒性的研究，但仍存在一些问题主要表现在：一是抗肿瘤药物心脏毒性的病因病机、证候演变规律有待深入研究；二是中医药防治抗肿瘤药物心脏毒性的临床证据等级亟待提高；三是中医药防治抗肿瘤药物心脏毒性的作用机理有待进一步诠释；四是基础研究证实抗肿瘤药物心脏毒性有效的单体、复方尚需加快应用于临床。针对上述问题，需从以下几个方面着手研究，一是在大数据理念指导下，展开证候学调查研究，阐明抗肿瘤药物心脏毒性的证候特点及演变规律；二是开展大样本、多中心、随机对照临床研究，结合真实世界的临床研究，提升中医药防治抗肿瘤药物心脏毒性的临床证据等级；三是基于网络药理学、精准医学等理念，揭示中医药防治抗肿瘤药物心脏毒性的作用靶点与机制；四是基于转化医学理念，加快转化基础，证实有效方剂的临床应用。