从肥大细胞在纤维化中的作用看其相关病理虚性本质❋

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(1. 中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700； 2. 天津中医药大学，天津 102300； 3. 中山大学附属第五医院，广东 珠海 519080)

肥大细胞(MC)在1879年首先被诺贝尔奖获得者PaulEhrlich发现并描述，传统认为肥大细胞主要在过敏反应中发挥重要作用，因而在其他基础和临床研究中成为“被遗忘的角落”。至20世纪80年代后期，才逐渐发现肥大细胞在多种病理过程中的作用均不可忽视，其中肥大细胞与纤维化的研究较为成熟。

从肥大细胞在纤维化中的作用看，肥大细胞相关病理是虚性病理。因为纤维化病理的本质是慢性病理，而“久病必虚”。纤维化组织和器官中，实质细胞生机不足。纤维化组织出现胚胎化特征，说明已“损及胎元”。肥大细胞相关病理是虚性病理，这符合中医“诸痒为虚”的观点。

1 肥大细胞在纤维化中有重要作用

研究表明，在不同病因引起的组织和器官纤维化病理中，肥大细胞数量、脱颗粒肥大细胞比例与肥大细胞特异性相关的物质如干细胞因子(SCF)、胃促胰酶(Chymase)、类胰蛋白酶(Tryptase)水平显著升高。纤维化组织中，肥大细胞和脱颗粒肥大细胞分布于纤维化区域以及成纤维细胞和处于上皮-间质转化(EMT)状态的上皮细胞周围，纤维化严重程度与肥大细胞数量、脱颗粒肥大细胞比例成正比。目前肥大细胞致纤维化的多种机制已阐明。以肥大细胞为靶点的抗纤维化治疗有一定疗效，所以肥大细胞在纤维化中具有重要作用。

已研究的肥大细胞相关组织和器官纤维化有原发性肺纤维化、先天性肺纤维化、(弥漫性)间质性肺纤维化、矽肺、农民肺、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、阻塞性细支气管炎性机化性肺炎、放射性间质性肺炎、博来霉素肺纤维化、结节病、隐原性致纤维化肺泡炎、隐匿性机化性肺炎、肺硬化性血管瘤(PSH)、心脏纤维化、心力衰竭、高血压心肌间质纤维化、PTCA术后再狭窄、肝纤维化、肝硬化(LC)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肝胆管炎、自身免疫性肝病肝纤维化、慢性病毒性肝炎肝纤维化、慢性乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝纤维化、放射性肝纤维化、肝癌(HCC)、慢性胰腺炎纤维化、肾脏间质纤维化、肾淀粉样变性纤维化、AA型肾淀粉样变性、急进性肾小球肾炎(RPGN)、新月体型肾小球肾炎、IgA肾病(IgAN)、原发性IgA肾病(pIgAN)、乙型肝炎病毒相关性IgA肾病(HBV-IgAN)、糖尿病肾病(DN)、同种肾移植急慢性排斥患者、狼疮性肾炎(LN)肾间质纤维化、局灶性节段性肾小球硬化、特发性(原发性)系膜毛细血管性肾小球肾炎1型(MCGN-1)、原发性膜性肾病、环胞素A慢性中毒的移植肾、人类免疫缺陷病毒相关性肾病、慢性肾功能衰竭(CRF)、进行性肾纤维化、反流性肾病、单侧输尿管梗阻性肾病、原发性肾小球病、ANCA相关肾小球肾炎、急性间质性肾炎(AIN)、慢性间质性肾炎(CIN)、慢性马兜铃酸肾病(CAAN)间质纤维化、常染色体显性遗传多囊肾、过敏性紫癜肾炎(HSPN)、肥胖相关性肾病(ORG)、抗肾小球基膜肾炎、中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎肾组织、血管性高血压肾损害、肾癌、特发性眼眶炎性假瘤(IPOP)纤维化、慢性牙周炎、喉气管瘢痕性狭窄、食管支架术后再狭窄、炎症性肠病、慢性溃疡性结肠炎、克罗恩病、小肠移植慢性排斥反应、类风湿关节炎、创伤后肘关节外源性挛缩、慢性肢体淋巴水肿组织纤维化、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕(HS)、肥大性瘢痕、特异性皮炎、单发或多发皮肤纤维瘤(DFs)、银屑病、女阴萎缩性白色病损、骨髓纤维化、白血病反应(LR)的骨髓、类癌有关纤维化、霍奇金淋巴瘤、丝虫病、血吸虫病、睾丸纤维化、(术后)腹膜黏连、肠系膜纤维化等。

Farrell等对40例原发性胆汁性肝硬化、33例酒精性肝病的肝活检组织进行了研究。结果表明，Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期原发性胆汁性肝硬化组的肥大细胞数量明显增加，尤其在Ⅳ期更明显，而肥大细胞数量的增加与肝纤维化区域的面积呈正相关，他们在酒精性肝病组中也观察到同样的结果。徐翔等在实验中发现，随肝纤维化发展肥大细胞最高可达正常肝组织中肥大细胞数量的17倍，并认为该细胞释放多种因子如TGF-β等，在肝纤维化中起作用。Jeong等动态观察肝硬化形成过程中的肝巨噬细胞、肌成纤维细胞和肥大细胞数目的变化，证明随着肝纤维化程度的加剧，上述3种细胞明显增多，且前两者细胞数量与肥大细胞数量呈正相关[1]。

英国Pesci A等评价5组FLD(肺纤维化)患者肺组织存在肥大细胞与肺纤维化的可能关系，49例FLD患者均无个人和家族过敏性疾病史，其中16例结节病(A组)，15例农民肺(B组)，9例隐原性致纤维化肺泡炎(C组)，6例阻塞性细支气管炎性机化性肺炎(D组)，3例组织细胞增多病(E组)均作支气管肺泡灌洗(BAL)，并对其经支气管镜活检标本进行光镜检查。以7例肺癌患者无病灶部位的活检标本和7例无特异反应健康自愿者的BAL液作为对照(G组)，结果显示FLD患者肺组织中含有大量肥大细胞，每平方毫米组织切片中肥大细胞数平均为(98.6±7.76)，与G组比较增加显著。肺活检标本计数的肥大细胞总数中，80.8%肥大细胞位于肺泡隔，多靠近毛细血管，9.6%位于肺泡内，5%沿血管分布，1.9%分布于单层或多层立方形肺泡的衬里细胞间。FLD患者的部分肥大细胞有明显的脱颗粒，G组则无此现象。5组FLD患者的肺纤维化程度与每平方毫米肺组织切片中肥大细胞数密切相关，肺纤维化程度与BAL液中的中性细胞及嗜酸细胞亦相关，肺功能的改变与BAL/活检结果无相关。肥大细胞的增多、脱颗粒分布特点与肺纤维化相关表明， 肥大细胞在调节FLD的胶原蛋白沉积方面起重要作用[2]。

姚舒蕾等探讨狼疮肾炎(LN}患者肾组织中肥大细胞、巨噬细胞、T细胞(CD4+、CD8+)和转化生长因子(TGF)-β1与LN肾小管间质病变程度的关系。收集51例LN患者的肾活检标本，采用免疫组织化学技术检测肥大细胞、巨噬细胞、T细胞(CD4+、CD8+)及TGF-β1在LN患者肾组织中的表达，并分析其与LN肾小管间质病变的关系。结果发现，肾小管间质中浸润的CD4+细胞、CD8+细胞和CD68+细胞数量与对照比较差异有统计学意义，肥大细胞的表达与LN肾组织间质纤维化程度存在正相关关系。TGF-β1的表达及T细胞(CD4+、CD8+)、CD68+的巨噬细胞浸润与LN肾组织间质炎症存在正相关关系，说明肥大细胞可能是LN肾间质纤维化的重要参与者。TGF-β1可能是肥大细胞、巨噬细胞和T细胞的重要趋化因子[3]。

慢性肢体淋巴水肿由多种因素引起，病变是以患肢反复感染、组织水肿及高度纤维化为特征的慢性炎症。苏永新等首次应用组织化学、生化分析和透射电镜方法，在正常对照下对16例下肢淋巴水肿皮肤活检组织进行了肥大细胞与局部组织胶原蛋白合成之间的相关性研究。在电镜下，不仅可观察到病变组织内肥大细胞与纤维母细胞数量增多，功能活跃，肥大细胞与纤维母细胞之间在形态学上关系密切，而且还发现在原位组织内肥大细胞转颗粒现象。与正常对照组比较，淋巴水肿患肢皮肤单位面积内肥大细胞数明显增高，每mm2组织内肥大细胞数和每mg干重组织的羟脯氨酸含量变化之间呈高度相关。结果表明，肥大细胞是参与肢体淋巴水肿组织纤维化的重要细胞之一[4]。

2 纤维化病理的本质是慢性病理，而“久病必虚”，因此肥大细胞相关病理是虚性病理

纤维化病理的本质是慢性病理[5]，而中医认为“久病必虚”，因此肥大细胞相关病理是虚性病理。

肥大细胞相关于慢性病理的论述，如日本山野上路夫等对肝炎慢性化提出新的见解，肝炎慢性化最主要的原因是机体细胞免疫功能低下。由于抑制性T细胞机能低下，在自家免疫性肝炎发展的同时，原应受抑制的IgE生成亢进而致高IgE血症。此时，作为IgE靶细胞的肥大细胞在肝组织中增加，IgE以其Fc片段与肥大细胞结合，在细胞膜抗原作用下，肥大细胞释放组织胺等活性物质，促使间质纤维化[6]。

日本高桥昭三等认为，抗原吸入诱发试验不仅可诱发即时性反应，也可产生迟发性反应(LAR)。LAR具有持续时间长、对β2受体兴奋剂反应不良以及参与呼吸道过敏形成等特征，与临床症状亦有密切关系。这些改变的机制是由于Ⅰ型变态反应，即肥大细胞释放的NCF-A、ECF-A、白三烯、PAF，使呼吸道黏膜呈现白细胞、嗜酸细胞浸润、出现炎症反应的结果。参与支气管哮喘的慢性化和重症化的LAR，如上所述，也是起因于呼吸道炎症性改变，因此对LAR最为有效的药物就是类固醇[7]。

左巍等述新近采用肥大细胞特异酶tryptase单克隆抗体识别人类肥大细胞，发现在IgA肾病、急进性肾小球肾炎、糖尿病肾病、同种肾移植急慢性排斥患者中，小管间质浸润的肥大细胞数增加，提示肥大细胞在小管间质的慢性损伤中比急性损伤更重要[8]。

白石山等实验观察到，类胰蛋白酶阳性的肥大细胞增加与慢性伤口的愈合延迟和表皮化延迟有关。肥大细胞脱失颗粒后，生物学介质的过剩或不足引起修复减弱，伴随大量肉芽组织的形成(如瘢痕疙瘩和增生性瘢痕)，伤口闭合延迟和炎症阶段的慢性纤维化[9]。

Zhao等研究表明，在口腔扁平苔藓(OLP)中大约有60%的肥大细胞脱颗粒，而正常黏膜中只有20%。由OLP皮损T细胞分泌的RANTES(对活化和正常T细胞表达及分泌的调控蛋白质)，与肥大细胞表达CCR1(RANTES受体)结合，触发肥大细胞脱颗粒。肥大细胞脱颗粒释放TNF-α，TNF-α又引起OLP皮损T细胞分泌RANTES，这种循环机制可导致扁平苔藓(LP)的慢性化[10]。

张艺艳等观察肥大细胞在抗肾小球基膜(GBM)肾炎患者肾脏浸润中的临床意义。选取38例经肾活检确诊为抗GBM肾炎的患者，通过兔疫组化染色检测肾组织中肥大细胞(类胰蛋白酶)。根据浸润肾肥大细胞计数将患者分为组1(肥大细胞<50个/mm2，n=18)和组2(肥大细胞≥50个/mm2，n=20)，比较2组患者临床症状、实验室检查和病理指标的差异。结果发现，与组1比较，组2患者病程较长、年龄较大、肾损伤程度较重；组2患者临床表现及肾脏病理表现慢性化表现较明显，说明抗GBM肾炎患者肾脏肥大细胞浸润和慢性病变相关。肥大细胞与疾病晚期阶段相关进一步证实研究者的观点，肥大细胞与肾脏慢性病变相关[11]。

张怡婧等对肥大细胞在自身免疫性肝病中的作用进行综述，国内外研究证实，肝组织中的肥大细胞可通过参与肝纤维化、启动免疫反应导致自身抗体产生和炎症慢性化，引起各种自身免疫性肝病的发生[12]。

3 纤维化组织和器官中，实质细胞生机不足且纤维化组织出现胚胎化特征，说明已“损及胎元”，因此肥大细胞相关病理是虚性病理

以肝纤维化(HF)为例，肝纤维化时肝细胞再生能力不足(也包括肝细胞端粒缩短、卵圆细胞参与肝再生)，转而弱于间质的增殖修复能力，说明肝细胞生机不足。肝组织开始出现胚胎化特征(包括肝细胞的上皮-间质转化现象、卵圆细胞出现、甲胎蛋白开始出现、成熟肝细胞合成的白蛋白减少、TGF-β通路激活、Wnt/β-catenin通路激活)，说明已“损及胎元”。因此，肝纤维化病理是虚性病理[13]。

4 肥大细胞相关病理是虚性病理，这符合中医“诸痒为虚”的观点

4.1 肥大细胞既在过敏反应中与瘙痒症状有关，也与慢性病理过程(包括纤维化)的瘙痒症状有关。

何威综述认为，瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕中肥大细胞数目增加、组胺含量升高，可能与临床的瘙痒和易受激惹等症状有关[14]。

陈瑜认为，相当多的慢性肾功能衰竭(CRF)患者存在顽固瘙痒，这与多种因素有关，皮肤肥大细胞的增殖可能是原因之一。皮肤活检结果显示，瘙痒者肥大细胞增殖明显高于无瘙痒者，前者肥大细胞弥漫性增多，脱颗粒现象较后者明显，抗组胺治疗对部分患者有效。有人发现紫外线B照射可以减轻瘙痒，可能是紫外线B可诱导肥大细胞凋亡、从而抑制肥大细胞增殖所致[15]。

周乐天等认为，剧烈瘙痒症影响50%～80%透析终末期的肾病患者。Brezin等检测了终末期肾病有剧烈瘙痒症患者的血清SCF水平，20个患者平均SCF浓度为7795 pg/ml，明显高于正常对照组(1167 pg/ml)。有研究发现，在进行血液透析瘙痒症患者的表皮、脾脏、骨髓均有肥大细胞增多，血清组胺水平也明显增高。尿毒症患者多数有肥大细胞增生症。Brezin等推测可能是终末期肾病增高的血清SCF导致肥大细胞增生及介质释放，从而加重瘙痒症状[16]。

张怡婧等在慢性胆汁瘀积病人体内发现，肥大细胞活化释放的组织胺与瘙痒等一系列不适症状有关[12]。

4.2 中医传统有“诸痒为虚”的观点

《灵枢·经脉第十》：“足厥阴之别，名曰蠡沟，去内踝五寸，别走少阳；其别者，循胫上睾，结于茎。其病气逆则睾肿卒疝，实则挺长，虚则暴痒，取之所别也。任脉之别，名曰尾翳。下鸠尾，散于腹。实则腹皮痛，虚则痒搔，取之所别也。”《难经》：“痛为实，痒为虚。”《千金方》：“经云：诸痛为实，诸痒为虚。”《丹溪心法》：“诸痒为虚，血不荣于肌腠，所以痒也。[17]”现代徐宜厚也认为，瘙痒症外因多责于风，内因多责于虚，虚是主要的，阳气虚又居首位，治法重点应是扶正，在扶正法中健脾益肾更为重要[18]。