胃肠激素与代谢性高血压相关性研究进展

方 萍，苏 洁，梁凯伦，陈素红，吕圭源

（1.浙江中医药大学药学院，浙江杭州 310053；2.浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州 310014）

高血压是常见的慢性病，是以动脉血压持续升高为特征的“心血管综合征”，是心脑血管病最主要的危险因素［1］。目前，全球已有＞10亿人患高血压，预计到2025年高血压患者将＞15亿［2］。目前，高血压的病因和发病机制尚不完全清楚，可能与遗传、环境、生活方式和精神状态等因素相关。调查表明，绝大多数高血压患者往往伴随糖尿病、血脂代谢异常和肥胖等代谢紊乱疾病，不伴随代谢异常的高血压所占比例＜10%［3］。因此，祝之明等［4］提出代谢性高血压是由代谢紊乱引起的，排除内分泌疾病、妊娠、肾病和大动脉炎等继发因素，通过干预代谢异常可有效控制高血压。代谢性高血压由不良饮食习惯和运动减少等不良生活方式引起，特点是在血压升高的同时伴随代谢紊乱，会增加心血管危险，加重对靶器官的损害［5］。代谢性高血压的主要临床类型有肥胖性高血压、糖尿病性高血压、高尿酸性高血压和高胆固醇血症性高血压等［6］。近年来，随着胃肠道在代谢疾病机制中的深入研究，代谢性高血压患者胃肠激素分泌变化也引起了广泛的关注。因此，本文就胃肠激素与代谢性高血压的相关性进行综述。

1 胃肠激素变化在代谢性高血压发病机制中的作用

代谢性高血压在血压升高的同时伴随代谢紊乱，因此其发病机制错综复杂，确切的发病机制至今仍不明确。新近研究表明，胃肠道失调如胃肠激素分泌异常［7］、肠道菌群失调［8-11］和胃肠神经功能失调［12-13］等是代谢性疾病发生的重要因素。胃肠道黏膜内存在数十种内分泌细胞，其分泌的激素统称为胃肠激素。大量研究证实，胃肠激素如胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、食欲刺激素、瘦素、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）和胃泌素等对血压和糖脂代谢具有一定影响，在代谢性高血压的调节中起着至关重要的作用［14-19］。

1.1 胰高血糖素样肽1

GLP-1是一种进餐后由小肠L细胞分泌的肠促胰液素，有助于餐后胰岛素分泌的增加，抑制高血糖素的分泌，调节胃排空和胃十二指肠动力［20］。临床研究表明，GLP-1对高血压患者尤其是并发糖尿病的患者具有一定的改善作用，可降低高血压患者的血压［21-22］。动物实验发现，长期注射GLP-1可改善高血压大鼠心肌功能，降低血糖、甘油三酯、血浆胰岛素及胰高血糖素水平，并可延长其存活时间［23］。因此，GLP-1具有调节血压和血糖等心血管保护作用，机制主要是通过与不同器官上的GLP-1受体结合，刺激环磷酸腺苷水平的升高，进而激活下游多条信号通路［24-26］，而其分泌异常可能会导致代谢性高血压尤其是糖尿病性高血压的发生，通过调节其分泌水平可能对代谢性高血压具有良好的治疗作用。

1.2 食欲刺激素

食欲刺激素是一种由胃黏膜分泌的含28个氨基酸残基的多肽激素，可增进食欲，促进胃排空和肠蠕动，增强营养物质消化吸收，进而使体质量增加。近年来研究发现，食欲刺激素还具有抗炎、改善血管内皮功能和舒张血管等广泛的心血管药理作用，而高血浆浓度的食欲刺激素可预防高血压的发生发展［27］。已有临床研究报道，血压与食欲刺激素水平呈负相关，而高血压患者外周血中食欲刺激素水平的下降可能是导致血压升高的一个重要诱因［28］。此外，代谢性高血压常合并高脂血症，极易发展为动脉粥样硬化，食欲刺激素受体在动脉粥样硬化小鼠心血管系统中的表达较正常组高［29］，提示食欲刺激素及其受体可能是治疗代谢性高血压的一个重要靶点。

1.3 瘦素

瘦素又称抗肥胖因子，是一种由脂肪细胞合成分泌、肥胖基因编码的肽类激素。其通过血脑屏障，与下丘脑的瘦素受体结合后，抑制食欲，增加能量消耗，抑制脂肪合成，从而调节机体脂肪的沉积，影响体质量。近些年，随着对瘦素研究的不断深入，发现其与高血压、胰岛素抵抗（insulin resis⁃tance，IR）和肥胖等多种疾病密切相关。研究表明，瘦素参与高血压的发生发展，与脉压和收缩压呈正相关，与动脉壁的顺应性呈负相关［30］。因此，高瘦素水平可作为高血压的一个预测因子［31］。IR是代谢性高血压发病的核心机制［32］，瘦素作为重要的代谢调控因子，其分泌水平的失衡将导致IR，从而引发代谢性高血压［33］。

1.4 胆囊收缩素

CCK是一种由十二指肠及空肠黏膜Ⅰ细胞和大脑神经元分泌的多肽激素，具有刺激胰腺分泌和胆囊收缩、增强小肠和结肠运动、抑制胃排空、促进胰腺外分泌部的生长和减少摄食的作用。动物实验发现，饮食诱导的代谢性高血压（肥胖相关性高血压）大鼠由于胃肠道内CCK分泌的失衡，使血管阻力及心输出量增加，从而造成血压的升高［34］。新近研究显示，自发性高血压大鼠十二指肠组织中CCK mRNA及蛋白表达较正常血压大鼠（Wistar-Kyoto）明显减少，提示CCK表达的减少与血压升高有关［35］。另有研究表明，CCK-8可抑制饮食诱导肥胖大鼠的摄食量及脂肪组织炎症反应，降低大鼠体质量及血脂水平，从而改善IR和代谢性高血压［36］。

1.5 胃泌素

胃泌素是一种由胃及十二指肠G细胞合成分泌、在脑组织中也大量存在的脑肠肽激素。具有刺激胃酸和胃蛋白酶原分泌、营养胃肠道黏膜并促进胃肠运动和胃排空的作用。而胃酸增加可抑制胃泌素的分泌。新近研究显示，胃泌素不仅能调节胃酸分泌，还参与水钠代谢，进而起到调节血压的作用［37-38］。其作用机制是胃泌素可促进肾多巴胺的生成，多巴胺与其相应的受体结合后可抑制肾钠转运，促进肾钠排泄，使血压保持在正常状态，进而维持机体代谢正常［39-40］。另外，动物实验结果发现，胃泌素可通过其受体作用于冠脉内皮细胞，通过激活PI3K/AKT/eNOS途径，扩张冠脉血管，增加冠脉血流量，对冠心病等心血管疾病起到调节作用［41］。

2 胃肠激素调节在代谢性高血压治疗中的作用

代谢性高血压治疗的最终目标是在降压的同时改善糖脂等代谢紊乱，实现对靶器官的保护，降低心血管疾病的发病率和死亡率。目前，代谢性高血压的治疗方式主要是药物治疗和非药物治疗2种，且都与调节胃肠激素相关。

2.1 改善生活方式

肥胖（即体质量指数＞25 kg·m-2）是代谢性高血压的独立危险因素。研究显示，人群体质量平均下降5～10 kg，收缩压可下降5～20 mmHg［42］。健康的饮食和规律的运动是改善代谢性高血压的重要措施，可影响胃肠道吸收，改善糖脂等代谢异常，控制体质量，减少体内脂肪含量，降低血压。对肥胖者进行12周有氧训练（每周运动5 d，每天45 min）后，受试者体内血清瘦素和食欲刺激素水平下降，且体质量也明显下降［43-44］，提示代谢性高血压患者可通过运动方式调节胃肠激素，减轻体质量，最终使血压下降。大量文献表明，中止高血压膳食方法膳食和地中海饮食模式可预防高血压、肥胖等疾病的发生［45-46］。对肥胖患者进行饮食控制，可减轻体质量，提高食欲刺激素水平，进而治疗心血管代谢疾病［47］。因此，通过改善生活方式调节胃肠激素水平，是治疗代谢性高血压的一种重要手段。

2.2 药物治疗

通过改善生活方式治疗代谢性高血压，在发病初期效果显著，但长期效果有限。在改善生活方式后降压效果仍不佳的情况下，需尽快进行药物治疗。目前，有些胃肠激素的抑制剂［48］或类似物［49］能降低血压，其中报道最多的GLP-1类似物和二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ）抑制剂可改善血管内皮功能，防止高血压的进一步发展。GLP-1类似物如艾塞那肽（exenatide）和利拉鲁肽（liraglutide）以及 DPP-Ⅳ抑制剂西格列汀（sita⁃gliptin）已被广泛用于治疗合并肥胖症的2型糖尿病患者，且与其他降糖药相比，GLP-1激动剂的降压效果最为明显［21］。利拉鲁肽可改善2型糖尿病合并高血压患者的糖脂代谢异常，从而改善其IR，且可明显降低患者的收缩压和舒张压［51］。血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂适用于合并有糖脂代谢异常、IR及代谢综合征的高血压患者，且血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂对糖脂代谢无不利影响［51］。

2.3 代谢手术

对于改善生活方式与药物治疗效果不佳且具备手术适应证的顽固性代谢性高血压患者，可考虑通过代谢手术进行干预。根据其原理，代谢手术分为限制摄入、减少吸收和两者兼有3种类型。目前较普遍适用的代谢手术有4种：腹腔镜胃旁路术或转流术、腹腔镜袖状胃切除术、腹腔镜可调节胃束带术和胆胰分流并十二指肠转位术［52］。代谢手术已被证实为减轻体质量，改善甚至治愈2型糖尿病安全且有效的方法。在纳入22项研究的荟萃分析中，随访代谢手术患者5年，结果显示代谢手术使高血压的相对风险平均下降（46±8）%，且当体质量指数下降至10 kg·m-2时患高血压的风险最低［53］。临床研究也表明，代谢手术可降低肥胖合并2型糖尿病患者的血压，升高血清GLP-1水平，改善糖脂代谢和血管舒张功能［55］。对自发性高血压大鼠实施代谢手术，可降低其血压，提高血浆GLP-1水平，且明显改善血管重构和代谢异常，其机制与抑制外周和中枢交感神经活性有关［55-56］。代谢手术虽可有效降低血压，改善代谢异常，但因手术本身存在一定的风险且具有创伤，故代谢手术应严格局限于顽固性代谢性高血压患者。

3 展望

随着社会经济的快速发展，人们的生活方式发生了改变，不良生活方式如嗜酒、高糖、高脂、高盐饮食和缺乏运动等越来越普遍，肥胖、糖尿病、代谢综合征和心血管疾病等已属高发疾病，而这些患者是代谢性高血压的高发人群。如今，代谢性高血压患者已成为高血压病患者的主体。代谢性高血压的治疗目标不应再是过去单纯的控制血压，而是在降压的同时改善糖脂代谢紊乱。胃肠道不仅是食物消化吸收的主要场所，而且是重要的分泌器官。胃肠激素的变化在代谢性高血压的调节中起着重要作用。因此，基于调节胃肠激素的治疗将是今后代谢性高血压治疗的新方向。