药物成瘾强迫性用药及其神经机制研究进展

卢关伊，吴 宁

（军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，神经精神药理学北京市重点实验室，北京 100850）

药物成瘾是一种危害严重的慢性复发性脑疾病，经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程，其中强迫性觅药用药是药物成瘾的核心特征。药物成瘾涉及奖赏、动机、学习记忆和决策等高级神经活动，其机制非常复杂，至今了解有限，也缺乏理想的治疗手段。过去几十年来，人们对药物成瘾的研究主要集中在偶然用药和规律性用药的阶段，随着神经生物学、行为药理学等学科的发展，其神经机制的认识取得了一些重要突破；然而目前对强迫性用药的研究较少。深入研究强迫性用药的神经生物学基础，对于理解药物成瘾的本质具有重要意义。本文综述了药物成瘾强迫性用药的行为特征、动物模型、神经生物学基础等方面的研究进展，期望为研发有效的药物成瘾干预措施提供思路和线索。

1 药物成瘾进程及行为特征

药物成瘾形成的过程是从最初娱乐性的偶然用药、追求欣快感的规律性用药（即药物滥用）阶段，逐渐发展到难以控制、不计负性后果的持续性强迫性用药（即强迫性用药）阶段［1-2］。临床研究发现，在接触过成瘾性物质的人群中，仅15%～20%达到药物成瘾诊断标准［3-4］，即并非所有药物使用者必然导致成瘾，部分药物使用者虽存在用药动机，但其用药行为不具有强迫性。早期研究认为，强迫性用药行为的出现是为了避免或延缓负性强化和戒断反应［4-5］，但这一观点显然并不能解释当用药者面对药物相关线索时产生的强烈药物渴求。目前观点认为，强迫性用药行为是从目标导向性模式（行为驱动力是药物的奖赏效应）过渡到习惯化模式（行为驱动力是药物相关线索）的最终阶段［2］。但药物成瘾的习惯化与一般的习惯化不同，通常的习惯化行为在面对冲突的目标时，如自我控制力足够强大，习惯行为就会被抑制［6］，而药物成瘾的习惯化是一种不良的刺激-反应习惯，成瘾者对药物相关刺激保持持久的高度敏感性［7］，长期用药导致前额叶皮质不能对习惯行为进行自上而下的抑制控制，即丧失对习惯化的执行控制，表现出即使面临冲突（负性后果）也难以控制其用药觅药行为［8］。因此，药物成瘾的核心特征是强迫性用药，而异常习惯化是强迫性用药形成的重要原因。

2 药物成瘾强迫性用药动物模型

良好的表观效度、结构效度和预测效度的实验动物模型对于研究复杂精神疾病的病理机制及干预措施具有重要的推动作用。根据美国精神病学会《精神疾病诊断与统计手册》（DSMⅤ，2013）对药物成瘾的诊断标准可归纳为以下维度：①经常性摄入较大剂量或长期用药；②出现戒断症状和耐受性；③对药物强烈渴望，投入大量的时间精力获取药物；④多次尝试戒除失败；⑤不顾负性后果反复使用药物，危害身心健康，影响工作及损害社会行为，冒险使用药物。患者长期摄入较大剂量药物，除出现以戒断症状和耐受性为主的药理学特征外，其他均与冲动失控和强迫性用药行为相关。因此，真正模拟人类临床特征、建立具有强迫性用药行为的成瘾动物模型，是研究药物成瘾神经机制的前提。

人类强迫性用药的行为特征，在动物模型中逐渐通过行为学手段得以模拟和观察。Deroche-Gamonet等［9］将可卡因自身给药动物模型与人类诊断标准相对照，在其实验中设定了3个动物成瘾行为标准：①增加觅药动机，表现为大鼠长期自身给药模型中药物的摄入量逐渐增加，累进比率训练程序下断点的提高；②难以停止的觅药行为，表现为动物在明知压杆不能获得药物的情况下，仍不停地做压杆动作；③不计负性后果的强迫性用药，表现为当电击与条件性线索相匹配，负性惩罚性刺激电击出现时，大鼠仍有用药行为的发生。在该模型下，未达到任何标准的被认为未成瘾；而达到3个标准的被认为是具备强迫性特征的真正“成瘾”的大鼠。

Deroche-Gamonet等提出的动物成瘾行为标准逐渐被学术界所接受，然而在他们的实验范式下，成瘾大鼠需要经历2～3个月的可卡因自身给药训练（每天训练3 h），实验操作及维护难度大。目前较常采用的是Ahmed和Koob［10］建立的长时程递增性自身给药范式。该模型通过延长大鼠的每天自身给药训练时间而增加可卡因的摄入量，建立长时程可卡因自身给药模型（每天训练6 h，共训练22 d），发现大鼠每天的注射次数和摄药量随用药天数的延长逐渐增加，体现了强迫性用药中不能控制用药频度和药物摄入量的行为特征；而在短时程可卡因自身给药训练（每天训练1 h）中，其注射次数和药物摄入量在整个用药周期内始终保持恒定。该模型已被多个实验室成功复制［11-13］。进一步研究表明，延长动物与药物的接触时间从而增加药物的摄入量，是从规律性用药发展到强迫性用药的关键［9，14］，大鼠经历成瘾药物（如可卡因、酒精和甲基苯丙胺等）的长时程自身给药训练后，除了体现出摄药量递增外，也可观察到成瘾的其他行为学特征，如用药动机的增强［15-18］、对负性惩罚的敏感性降低（即惩罚抵抗）［18-19］、药物及线索诱发的觅药行为的重建更强（即增加复发倾向性）等［20-21］。

目前常用惩罚抵抗来反映成瘾动物的不计负性后果的强迫性用药觅药行为。研究显示，在长期主动甲基苯丙胺和酒精等药物接触史的动物中，当药物与足底电击或奎宁等厌恶性刺激相匹配（即出现对用药行为的负性惩罚）时，并不能抑制部分动物的用药行为，表现出对惩罚的抵抗［18-19，22］，说明这些动物形成了强迫性用药。值得一提的是，在经历与成瘾性药物相同训练的长时程蔗糖或食物自我摄取大鼠中并未观察到对于惩罚的抵抗，表明惩罚抵抗与药物引起的损害有关，而不是一般的操作性行为或习惯［23］。进一步研究发现，在长时程可卡因自身给药训练中，即使可卡因的获得是在不同环境下、伴随不同的条件性刺激和不同的操作性反应，形成后都表现出对惩罚的抵抗，提示惩罚抵抗与药物接触的时间（即增加其摄入量）有关，而药物及其相关的线索配对出现的次数并不是必须的［24］。因此，目前根据药物成瘾患者行为特征已建立的强迫性用药动物模型中，长时间大剂量的药物接触是强迫性用药行为形成的关键。

3 强迫性用药的神经环路基础

越来越多的研究发现，皮质纹状体环路功能紊乱是强迫性用药形成的神经环路基础。从初始用药到强迫性用药，用药行为由目标导向逐渐向习惯化发展，以伏隔核（nucleus accumbens，NAc）为代表的腹侧纹状体（ventral striatum，vStr）在药物成瘾的启动初期目标导向阶段占主导地位，而后在用药过程中背侧纹状体（dorsal striatum，dStr）逐渐加入进来并占主导地位，发展为强迫性用药。由于长期用药导致前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）功能受损，PFC-背内侧纹状体（dorsomedial striatum，dmStr）通路对行为的控制减弱，无法对行为发挥正常的下行控制功能，导致感觉运动皮质（sensorimotor cortex，SMC）-背外侧纹状体（dorsolateral striatum，dlStr）通路对行为的控制持续占主导地位。以上可能是成瘾行为具有强迫性特征的重要神经基础。

3.1 vStr向dStr功能的迁移

通过脑影像学可直观地观察到脑内神经环路结构和功能的变化。功能磁共振研究表明，酒精成瘾者与娱乐性饮酒者相比，表现出从vStr向dStr功能的转移：在饮酒相关条件线索刺激下，酒精成瘾者的dStr呈现更高水平的激活，而娱乐性饮酒者则在vStr观察到更高的激活；且线索诱发的dStr激活程度与强迫性饮酒评分呈正相关，而vStr激活程度与强迫性饮酒评分呈负相关［25］。在经过5 d训练（即用药早期）与经过100 d训练（强迫性用药）的可卡因自身给药恒河猴中也发现了纹状体激活从vStr向dStr的转移［26］。另外，通过同时检测腹内侧纹状体（ventromedial striatum，vmStr）和dlStr的多巴胺（dopamine，DA）信号，发现在可卡因自身给药大鼠训练早期就出现vmStr内DA信号的显著升高；与vmStr相比，dlStr内DA信号的升高具有明显的迟发性且出现在vmStr内DA信号开始下降之后［27］。早在2000年，Haber等［28］就确定了vStr与dStr之间存在螺旋式的级联投射。进一步研究发现，单侧损毁vmStr可完全阻断大鼠可卡因自身给药后期其损毁同侧的dlStr DA信号的增强，表明从vStr向dStr DA信号投射，是依赖于成瘾早期vStr的DA功能激活［27］。因此，随着成瘾进程的发展，dStr逐渐代替vStr对强迫性用药行为进行调控，vStr-dStr的级联投射可能在成瘾形成中占有更重要的地位。

随着研究的不断深入，dStr在强迫性用药中的机制进一步被揭示。dStr分为dmStr和dlStr亚区：dmStr属于联合纹状体，主要接收来自内侧PFC（medial PFC，mPFC）的投射，参与执行目标导向行为；dlStr属于感觉运动纹状体，主要接收来自SMC的投射，控制习惯行为的输出［29］。目标导向行为是习惯行为形成的基础，二者也是相互竞争的关系。研究表明，以递增剂量的甲基苯丙胺连续给药4周后，大鼠dlStr内中等多棘神经元（medium spiny neurons，MSN）的树突棘密度增加，而dmStr内树突棘密度减少，提示长期接触甲基苯丙胺可能导致dlStr对行为的控制增加，而dmStr对行为的控制减弱［30］。在二级强化训练的可卡因自身给药实验中给予DA受体阻断剂，在训练早期仅有阻断dmStr的DA活性才可剂量依赖性地抑制目标导向性可卡因觅药行为；而在训练后期仅有阻断dlStr的DA活性，才可剂量依赖性地抑制已形成的习惯化觅药行为［31］。相似的，在大鼠酒精自身给药实验中，大鼠经2周训练后可逆性失活dmStr（而非dlStr）可抑制目标导向觅药行为；而大鼠经8周训练后，可逆性失活dlStr（而非dmStr）则使已建立的习惯化觅药行为转变为目标导向性［32］。这些研究揭示了随着用药时间的延长和摄药量的增加，用药行为从由dmStr控制的目标导向到dlStr控制的习惯化的转变。综上所述，近10年的研究表明，在成瘾早期的药物使用阶段（娱乐性和规律性用药）主要是vStr和dmStr主导对用药行为的控制，随着药物接触量的不断增加，这一作用逐渐转移到dlStr主导，形成强迫性用药。

3.2 PFC功能异常

强迫性用药产生的重要原因是纹状体功能从腹侧向背侧的转变，但参与高级认知的PFC对其调控仍发挥重要作用。PFC包括mPFC、眶额叶皮质（orbitofrontal cortex，OFC）和前扣带皮质（anterior cingulate cortex，ACC）等亚区。大量的临床脑影像学证据表明，长期使用成瘾性物质导致用药者PFC结构和功能进行性受损。因此，PFC功能缺陷和抑制性控制的丧失可能是促进强迫性用药的关键［33-35］。进一步研究发现，在可卡因成瘾者中vStraPFC/OFC及dStr-背外侧PFC（dorsolateral PFC，dlPFC）的功能连接增强［36］，vStr-背侧ACC（dorsal ACC，dACC）的功能连接减弱［37］。相似的，在尼古丁成瘾患者中也观察到了vStr-dACC功能连接与尼古丁成瘾严重程度成负相关［38］。以上均提示PFC及其对基底神经节的控制在药物成瘾的强迫性用药中可能发挥关键作用。动物研究显示，长时间可卡因自身给药降低了大鼠前边缘皮质（prelim⁃bic cortex，PrL）深层锥体神经元的固有兴奋性，在具有强迫性觅药特征的大鼠中更为显著；采用光遗传学技术激活PrL显著抑制了大鼠的强迫性觅药行为，而抑制PrL活性则增加了强迫性觅药［39］。这一研究提供了PFC功能下降导致强迫性觅药用药的直接证据，提示改善PFC功能恢复其对皮质下核团的抑制控制，可抑制其强迫性用药行为。最近已有临床试验开始尝试采用经颅磁刺激增加PFC兴奋性来治疗可卡因成瘾，结果显示经颅磁刺激治疗可卡因成瘾安全有效，刺激dlPFC部位提高其兴奋性能降低可卡因成瘾患者的药物使用量和用药渴求，显示了良好的临床前景［40］。

4 参与强迫性用药的神经递质/调质系统

药物成瘾涉及脑内多种神经递质和调质系统的功能紊乱。越来越多的研究显示，DA系统可能是强迫性用药的重要分子基础，近年来，5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、谷氨酸（glutamate，Glu）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和内源性大麻素（endocannabinoid，eCB）等神经递质和调质也开始受到关注。

4.1 DA系统

中脑边缘皮质的DA系统是药物成瘾共同的物质基础，各种成瘾性物质能以不同的途径升高NAc（vStr的重要结构）内DA水平，导致欣快感和奖赏，这是成瘾启动的前提［26］。近年来的研究显示，DA系统也在强迫性用药形成中发挥重要作用。如前所述，在药物成瘾患者和自身给药动物中均观察到用药早期vStr内DA水平的升高，而在用药后期（即强迫性用药阶段）则表现为dStr内DA水平的升高［25，27，31］。DA的功能通过DA受体介导，大量研究显示，D1受体可能在药物的奖赏效应和初期的用药行为中占主导，而D2受体在强迫性用药中占主导。在成瘾性药物包括阿片类、酒精和精神兴奋性物质成瘾患者脑内均发现在纹状体尾核和壳核（相当于啮齿类动物的dStr）DA释放量及D2/3受体的显著降低［41-42］，而在吸烟者则仅观察到vStr中D1受体水平的下降［43］。临床研究发现，具有高冲动人格特质的人群，更易药物滥用并发展成药物成瘾［44］。动物实验研究发现，高冲动性行为的大鼠中NAc及中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）D2受体水平显著低于低冲动性大鼠［45-46］，而经长时间可卡因自身给药训练后，高冲动性大鼠觅药动机显著增强，更易发展成强迫性用药［46］，其dlStr内D2受体水平也显著降低［45］。另外，大鼠长时程酒精自身给药模型形成后，dlStr内微注射D2受体阻断剂抑制觅药习惯化的表达［47］。最近研究发现，NAc内D2受体阳性MSN的兴奋性突触活动强度与小鼠可卡因成瘾行为评分呈负相关，采用化学遗传学方法抑制NAc的D2受体阳性MSN增强了小鼠的可卡因用药动机，并表现出强迫性觅药行为，使其可卡因成瘾行为评分更高；用光遗传方法激活NAc的D2受体阳性MSN降低自身给药行为，而激活NAc的D1受体阳性MSN则无影响［48］。这些研究提示，D2受体及其神经投射通路在强迫性用药行为的调控中可能发挥更重要作用。

4.2 5-HT系统

5-HT作为一种广泛分布于大脑的神经递质，其在强迫性用药行为中的调控作用越来越受到重视。研究发现，PFC、dStr和杏仁核内的5-HT利用率下降与强迫性觅药行为高度相关；抑制中枢5-HT水平或系统性给予5-HT2C受体拮抗剂可增加可卡因规律性用药大鼠的惩罚抵抗，即出现强迫性用药行为；系统给予5-HT2C受体激动剂及选择性5-HT重摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）西酞普兰均能抑制强迫性可卡因成瘾大鼠对可卡因的渴求［49］，提示SSRI在强迫性用药中具有重要作用。临床研究发现，高剂量氟西汀在戒断早期用药有降低复吸的可能性，血浆中可检测到氟西汀的患者表现出药物渴求降低［50］。进一步研究认为，高剂量SSRI（用于治疗临床强迫症剂量）可能用于临床有助于减少强迫性药物使用［51-52］。此外，最新的研究认为，可卡因介导的5-HT投射激活由中缝内侧核（median raphe nucleus，MRN）-下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）向中缝背侧核（dorsal raphe nucleus，DRN）-中央杏仁核（central amygdala，CeA）转移，可能驱动规律性用药向强迫性用药转换［53］。但是5-HT调控强迫性用药的受体机制仍不清楚。

4.3 其他神经递质/调质系统

Glu是大脑中主要的兴奋性神经递质，而GABA是大脑中主要的抑制性神经递质。与强迫性用药密切相关的纹状体中含有大量GABA能MSN，既接受长程Glu能和DA能（神经元）支配，也接受胆碱能和GABA能中间神经元调节。研究发现，反复酒精处理导致的dmStr中D1-MSN上Glu传递增强与D2-MSN上GABA能传递呈正相关［54］。在慢性酒精成瘾自身给药大鼠dlStr中，给予D2受体阻断剂、AMPA受体阻断剂及GABA受体激动剂均可抑制大鼠酒精成瘾的习惯化反应［32，47］，推测慢性酒精处理增加dlStr中D2-MSN的GABA能传递可能是通过AMPA受体的激活。慢性药物暴露不仅改变突触Glu受体，而且通过改变突触和突触外Glu的释放与清除之间的平衡而损害Glu内稳态［55］。研究表明，系统性给予半胱氨酸（cysteine，Cys）的前药N-乙酰半胱氨酸，通过Glu-Cys交换体而恢复Glu稳态，能恢复强迫性可卡因自身给药的惩罚敏感性，而对短时程大鼠无影响；其机制是可反转长时程可卡因训练大鼠引起的NAc及dlStr内谷氨酸转运体1（glutamate transporter-1，GLT1）的下降，并增加ZIF268的表达［56］。有学者提出，可卡因反复处理引起的DA水平的增加，增强了PFC的Glu而抑制了NAc的GABA的神经传导，导致皮质兴奋性的改变［57］，提示调节Glu和GABA系统活性可增加皮质的认知控制，从而有助于限制强迫性用药行为的发生。综上，揭示GABA系统与Glu系统在强迫性用药中的机制，对目前临床上开发神经调控技术治疗药物成瘾具有重要的参考意义。

eCB系统是脑内重要的神经调质系统，在调节认知、情绪和动机等生理功能中发挥重要作用。已知其中CB1受体在与强迫性用药行为密切相关的皮质纹状体环路中存在高表达［58］。研究发现，暴露于长时程酒精摄入的小鼠，dlStr神经元树突分支增多、变长，同时伴随CB1受体信号下降和CB1受体依赖性长时程突触抑制（long-term synaptic depression，LTD）的缺失和酒精摄入量的增加［59］。另有研究显示，PFC的PrL亚区eCB依赖的LTD在可卡因成瘾大鼠和非成瘾大鼠中无差别［60］。这些研究提示，dlStr中eCB依赖的突触可塑性在强迫性用药中可能发挥特异性作用。此外，可卡因长时程自身给药大鼠与短时程组相比，NAc、杏仁核内磷酸化的和总的CB1受体蛋白均有上调，且NAc内给予CB1受体阻断剂可降低长时程组大鼠觅药动机而对短时程组大鼠无影响［61］。综上，eCB系统对强迫性用药的调控是一个复杂的过程，有待进一步研究。

5 结语

药物成瘾作为一种失控性、强迫性的行为，强迫性用药是其临床诊断的核心标准，因此强迫性用药机制的研究也开始受到关注。目前已建立了能较好地模拟成瘾患者强迫性用药特征的动物模型，并发现皮质纹状体环路和DA等神经递质是导致娱乐性、规律性用药向强迫性用药转换，即药物使用向药物成瘾转换的神经基础。然而，强迫性用药的研究仍然处于初始阶段，存在很多问题尚未阐明，如强迫性用药易感性的分子遗传基础，习惯化与动机在导致强迫性用药中所占据的地位，强迫性用药的细胞内分子机制，以及各神经递质/调质系统的相互关系，不同成瘾性物质强迫性用药机制的差异等。随着强迫性用药机制研究的深入，必将对药物成瘾的神经调控治疗和药物干预治疗产生巨大的推动作用。