脑深部电刺激术对帕金森患者词语流畅度影响机制的研究进展

晋亚洲 毛之奇 凌至培 张艳阳 余新光

（解放军总医院神经外科，北京 100853）

帕金森病（Parkinson Disease，PD）传统上被认为是一种神经系统退行性的运动障碍疾病，但是越来越多的证据表明，随着病程进展，患者会出现明显的认知功能减退[1]。黑质变性和多巴胺能的丢失会影响基底神经节到丘脑皮层的环路，而这些环路与运动、认知和情感功能有关。

对于长期药物治疗无效的中晚期帕金森患者，以丘脑底核（Subthalamic Nucleus，STN）和苍白球（Globus Pallidus，GPi）为靶点的脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）是一种可行且有效的治疗方案，能很大程度上改善帕金森患者的运动症状。目前对于靶点的选择方面，学者仍有不同程度的争议[2-3]。但是，临床研究结果表明，以这两种核团为靶点的DBS术后均可能会出现不同程度的认知功能损害和行为学改变及情感障碍，其中词语流畅度下降是一种最常见的认知损害不良反应[4-7]。目前DBS术后词语流畅度下降的机制尚不完全清楚。

患者词语流畅度测试常通过一个特定的认知任务来完成[8]：测试者提供某个特定的字母（如A、E或K等）或者某种类别（如动物、文具等），被试在1 min内说出尽可能多的相关词汇。该测试的顺利完成需要一系列的认知过程参与，比如词汇搜索、记忆检索和执行功能等。

功能磁共振和脑电图结果显示，STN和GPi是基底节-丘脑皮层网络的一部分，发出投射纤维到背外侧前额叶皮质和左额回，从而影响词汇流畅度的认知过程[9]。Wojtecki等[10]利用电生理的方法，在言语生成任务中，也记录到STN到额叶皮层存在低频段的电生理信号（α-δ波，5-15HZ）。

两篇meta分析文章详细总结了DBS术后至少3个月的认知损害结果，证实DBS术后帕金森患者确实存在词汇流畅度下降的事实。Parsons等[11]总结1990年到2006年间STN-DBS的28篇文献结果，发现其中16篇报道证实有语音学的词汇流畅度下降（355名患者），16篇报道语义学的词汇流畅度下降（337例患者），合计有21篇文献涉及到语音学或者语义学的词汇流畅度研究。基于这些研究，Parsons等发现语音学和语义学词汇流畅度下降具有中等大小的平均效应值（0.51和0.73）。Combs等[7]延伸了Parsons等的研究，将2006年以来以STN或GPi为靶点的研究纳入进来分析，发现两个靶点的DBS术后患者语音学和语义学词汇流畅度均出现中等程度的效应值下降。

1 可能机制

1.1 疾病进程：为说明是因为帕金森病的疾病进程导致词汇流畅度的下降，研究需要包含匹配的帕金森患者最佳药物治疗对照组，对照组和DBS组需要在相似的基线水平和随访时间点进行词汇流畅度的测试。

最近，两篇meta分析文章详细筛选包含该纳入标准的临床研究，但它们均存在一些方法学上的缺陷，得出的结论并不可靠。Wyman-Chick等[4]总结2000年～2014年的9项研究结果，发现随访期间两组的词汇流畅度评分有差异。但是，随访期间评分差异并不能完全对应评分改变的差异。谢毅等[6]分析了截止到2015年的10项研究，发现STNDBS术后，DBS手术组和对照组相比，两组的词汇流畅度评分改变有差异。但是，作者纳入的临床研究间有相互重合的病例，这大大降低了文章结论的可信性。

Rothlind 等[2]发表的一篇论证强度较高的RCT研究，比较DBS组和最佳药物治疗对照组在随访6个月后的词汇流畅度评分改变，发现在语音学和语义学上均有下降。另外，这项研究中还纳入了STN靶点组和GPi靶点组，发现两组与对照组相比，均有相似程度的下降。因此，疾病进程并不能够解释DBS术后词语流畅度的下降。

1.2 患者因素：进行DBS治疗的帕金森患者是经过严格筛选的，因此，有学者推测患者自身因素可能和词汇流畅度下降有关。但目前的研究结果并不支持这个假设。上述提到的两篇meta分析，Parsons等[11]和Combs等[7]分析了基线水平的年龄、病史、等效水平左旋多巴剂量及UPDRS评分等，未发现这些因素和词汇流畅度下降有关。

但DBS术后词汇流畅度下降确实存在个体差异性。Rothlind等[2]报道STN组和GPi组分别有16.5%和11%的患者出现语音学和语义学词语流畅度下降。Bang等[12]对79例DBS术后帕金森患者10年随访结果表明，13%术后出现词汇流畅度的下降。Witt等[13]报道23%和29%的STN-DBS帕金森患者术后出现语音学和语义学的词语流畅度下降。这种个体差异性尚未得到充分的认识，我们推测这可能和个体脑网络连接结构差异有关，尚需要进一步证实。

1.3 术后药物程控：STN-DBS术后常有多巴胺药物使用水平的下降，Sáez-Cea等[14]发现STN-DBS术后词汇流畅度下降和多巴胺水平下降有关系。但更多的研究认为二者没有相关性，Parsons等[11]和Combs等[7]也均未发现二者有任何相关性。目前多巴胺药物水平的下降并不能完全解释术后词汇流畅度下降。

1.4 电极位置：尽管目前仍缺乏足够的证据，学者认为电极位置可能和DBS术后词汇流畅度下降有关。Witt等[13]发现STN-DBS术后词汇流畅度下降的患者和未下降的患者相比，电极位置更靠前侧，该项研究建议电极最佳植入路径应远离尾状核头，以免造成严重的认知功能损害。但Dietz等[15]报道，对于GPi-DBS来说，GPi内部不同电极刺激区域并不会影响到词汇流畅度的改变。目前，关于电极位置和DBS术后词汇流畅度关系的结论仍是初步的，需要我们进一步探索研究。1.5 电极刺激或者手术：学者推测术后电极刺激或者手术本身可能是造成DBS术后词汇流畅度下降的原因。Okun等[16]比较电极在开和关两种状态下词汇流畅度的改变，并没有发现二者有显著性的差异。这说明词汇流畅度下降可能是手术本身引起的，而和电极刺激无关。Smith等[17]利用多通道微电极技术来确定STN-DBS最佳的靶点，也未发现微电极通道的数目和词汇流畅度有关系。但是，电极刺激有一定时间的延迟效应，即使是在药物“关”或者DBS“关”的状态下，机体仍需要一定的时间来消除这种延迟效应。因此，这些研究在实验设计上可能存在一定的缺陷。

2 研究展望

目前，人类脑计划研究已在全球多个国家和地区开展，该计划旨在了解脑及其功能，加强相关基础研究，建立和完善神经信息学科。神经外科医师能直接接触到大脑，这是别的学科或者基础研究人员无法企及的。因此，功能神经外科是这项浩大研究工程的窗口之一。建立精准实用的人类脑功能图谱是人类脑计划研究的核心科学问题，以前基于解剖连接建立的脑图谱已不能适应时代的需求。随着磁共振技术的兴起，特别是弥散张量成像技术的应用，为基于活体构建人类脑图谱提供了技术保障。近年来发展起来的基于连接模式构建特定脑区的功能性脑图谱，又进一步促进了脑图谱的发展，将特定的认知神经科学问题和新构建的功能性脑图谱相结合，从而可以从全新的角度来揭示高级认知功能的脑机制[18]。

多项技术的应用也给我们的研究提供了方便，比如多通道微电极电生理记录技术、7T超高场强磁共振、神经纤维追踪技术及术中磁共振技术等[19-21]。这些技术的应用不仅仅能帮助我们术前和术中更精确的定位，而且能协助探究核团内部不同部位的功能及其与外部结构的脑网络连接属性。

此外，我们对于帕金森病的病因及DBS治疗机制至今尚未完全弄清楚，这仍是神经科学界的难题之一。我们可以在术前设计相应的刺激靶点和合理的刺激参数，结合先进的技术及合理的行为学测量方法，进一步评估DBS对帕金森患者认知功能的影响，从而有助于了解帕金森病的发病机制。

近年来，随着DBS的广泛开展，人们不仅仅关注于这项技术对帕金森患者运动功能的改善，同时还希望探究其对高级认知功能的影响。除了语言认知功能外，高级认知功能还包括情绪认知功能、视觉功能、记忆力、执行功能及精神状态等，而DBS对于帕金森患者其他高级认知功能的影响机制也无一致的结论。因此，未来我们要设计合理的研究方案，加强多方面高级认知功能影响研究。

3 结 语

综上所述，结合最新的Meta分析结果，我们认为DBS术后的确存在语音学和语义学的词汇流畅度下降，其中STN靶点的研究较多，而关于GPi靶点的文献较少。词汇流畅度下降的原因可能和电极位置、刺激参数和手术有关，而与疾病进程、患者自身因素及术后药物程控关系不大。

目前，研究存在的问题有：①纳入样本量太少，帕金森患者选择不合理，随访时间过短；②未充分考虑手术本身可能对患者语言认知功能的影响；③术者差异导致电极未植入到最佳的放置路径和位置；④术后，患者后期程控和药物管理不规范；⑤研究设计存在缺陷等。因此，我们不仅需要在术前和术中更精准的定位靶点，还需要设计更合理的研究方案，从而指导患者的术后程控和药物管理，改善帕金森患者的日常生活。

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