慢性心力衰竭患者血浆B型利钠肽水平反常正常化的研究进展

姜文阳、李宜瑶综述，张鹏飞审校

心力衰竭是各种心脏结构或功能性异常导致心输出量降低和（或）心室内压升高的一组综合征。利钠肽类体液因子的表达在慢性心力衰竭（CHF）的发展和代偿机制中有着重要的作用，其中B型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）已经证实对CHF具有诊断和判断预后的价值，在临床上得到广泛应用。

BNP由心室肌细胞分泌，其水平随心室壁张力而变化。在心室血容量增加和压力超载的刺激下，BNP信使核糖核酸（mRNA）表达增加，翻译形成具有134个氨基酸的BNP原前体（pre-proBNP）。BNP以108个氨基酸组成的前体（proBNP1-108）从心肌细胞分泌，部分在71位氨基酸苏氨酸处发生糖基化，另一部分不发生糖基化。在正常情况下，大多数BNP原（proBNP）被分泌为抵抗corin和furin两种丝氨酸蛋白酶的糖基化形式；而非糖基化形式则由corin和furin酶裂解为具有生物活性的BNP1-32及无活性的NT-proBNP1-76，其中furin酶介导生成BNP1-32，corin酶介导生成BNP4-32

[1-3]。BNP主要通过结合跨膜鸟氨酸环化酶A（GCA），升高胞内环磷酸鸟苷（cGMP）浓度来发挥生物效应，防止心脏纤维化、促尿钠排泄、扩张外周血管，降低心室前、后负荷，在CHF病程中起到代偿作用。

大量研究显示，CHF患者血浆BNP、NT-proBNP浓度升高，且其升高或下降的程度与心功能分级和左心室功能的转归相关。但近年亦有研究发现，在部分严重症CHF患者中，血浆BNP浓度却反常的处于正常水平，但其预后较血浆BNP水平升高的CHF患者更差。本文就血浆BNP水平正常的CHF这一现象的研究进展进行综述。

1 慢性心力衰竭患者血浆B型利钠肽浓度反常正常化的流行病学特点

Huang等[4]在研究扩张性心肌病所致终末期心力衰竭时发现，在218例连续收集的病例中有62例（28%）出现了血浆BNP水平相对正常（≤400 pg/ml）的现象。与BNP水平升高的患者相比，BNP正常组的年龄更大[（58±12）岁vs（54±11）岁，P＜0.05]，体重指数 [BMI，（20±3）kg/m2vs（21±4）kg/m2），P＜0.05]、收缩压 [（91±11）mmHg vs（98±16）mmHg，P＜0.05，1 mmHg=0.133 kPa]和左心室射血分数 [LVEF，（33±5）% vs（35±5）%，P＜0.05]更低，并且其心率 [（93±16）次/min vs （87±18）次/min，P＜0.05]和血浆肌钙蛋白I（cTnI，0.1～1.1 μg/L vs 0.04～0.1 μg/L，P＜0.05）水平更高。此外，羊镇宇等[5]国内学者报道，在57例心功能为纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅲ～Ⅳ级、LVEF＜45%的重度CHF患者中，BNP水平正常的患者约占总体研究对象的23%。关于该部分患者的心功能评价及预后结果，我们将在下文给出详细的阐述。

2 慢性心力衰竭患者血浆B型利钠肽浓度反常正常化的可能机制

2.1 B型利钠肽合成途径改变

2.1.1 B型利钠肽生成异常

Vodovar等[6]发现，CHF组患者总体NT-proBNP水平低于急性失代偿性心力衰竭（ADHF）组，且其proBNP中糖基化的比例明显高于ADHF组，而corin酶活性弱于ADHF组，表明在CHF患者中，NT-proBNP的生成过程受到proBNP高糖基化的阻碍而发生合成异常。同时，该研究也发现，ADHF组血浆NT-proBNP浓度与proBNP糖基化程度成负相关。由于proBNP糖基化程度的降低和corin、furin活性的升高是NT-proBNP和BNP生成的关键因素，因此该研究提示NT-proBNP水平升高的CHF人群中存在BNP生成异常，但这种现象在血浆BNP水平反常正常化的CHF患者中是否同样存在尚待阐明。

2.1.2 B型利钠肽分泌功能耗竭

终末期心力衰竭患者为维持心功能的代偿状态，需要BNP的持续合成，使其维持在较高的血浆浓度，可致心室肌细胞的分泌活动长期处于过度激活状态，合成和分泌BNP功能耗竭甚至丧失[7]。有研究发现，血浆BNP浓度反常正常化的心力衰竭患者在心功能失代偿发生急性左心衰竭前后，BNP浓度无显著变化[（75.50±11.37）ng/L vs （74.03±11.18）ng/L]，而血浆BNP浓度升高的患者在急性发作后BNP水平可显著增高[5]。胡斌等[8]的报道中，BNP水平反常正常化的心力衰竭患者病程显著长于BNP水平升高的心力衰竭患者[（5.92±1.43）年vs （2.58±1.21）年]。这些研究均提示BNP代偿性过度分泌致功能性耗竭的可能。同时，随病程延长，左心室舒张末容积显著增加，过度扩张的心室壁对应力负荷的反应能力下降，与BNP分泌不再成比例关系，从而出现BNP分泌异常甚至减少[5，8-10]。

2.2 B型利钠肽降解清除途径改变

目前认为血浆BNP的降解与清除主要由中性内肽酶（NEP，EC3.4.24.11）及利钠肽清除受体 （NPR-C）介导[11]。

NEP又称CD10、脑啡肽酶、急性淋巴母细胞白血病抗原（CALLA），是一种广泛分布的膜结合肽酶，在正常人的血浆中浓度较低，在肺、肾组织中含量较高，尤其近端肾小管上皮细胞刷状缘有较高的活性。BNP在氨基酸位点Met4和Val5之间被NEP裂解，然后失活。Knecht等[12]研究发现在CHF动物模型中，肾小管内皮细胞，尤其在近端小管上皮刷状缘膜NEP mRNA水平及蛋白表达均上调，NEP活性明显升高。有研究发现，终末期肾功能衰竭患者的血浆NEP浓度显著高于正常对照组[13]。由于重度CHF患者常合并肾功能衰竭形成心肾综合征，以上研究均提示可能存在NEP表达上调而致BNP降解活动增多，BNP水平出现不升反降的情况，但目前尚无相关报道。

NPR-C受体存在于人体血管、肺、肾、肾上腺、肝、肠道、中枢神经系统等，包括心房利钠肽（ANP）、BNP在内的利钠肽类均可与该受体结合后被吞噬清除[14，15]。有研究利用125I-ANP作为放射性标记的配体，在不同NYHA心功能分级的心力衰竭患者中，研究ANP与血小板表面NPR-C的密度与亲和力，结果显示NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级患者的NPR-C密度较健康对照组显著上调，并与利钠肽的生物学活性减弱及代谢清除率升高相一致；而NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级患者的NPR-C水平则与健康对照组相当[16]。由于NPR-C也可介导BNP的清除，推测NPR-C受体上调在BNP水平正常的心力衰竭患者中也可能发挥作用。

3 慢性心力衰竭患者血浆B型利钠肽浓度反常正常化的临床意义

3.1 预后

一般认为，CHF患者在治疗过程中出现血浆BNP浓度下降提示其心肌细胞具有较好的代偿功能[17-19]，预示其转归良好。然而，对终末期CHF患者而言，BNP浓度长期处于正常或更低水平多提示预后不良，室性心律失常、出血、卒中等不良心血管事件发生率亦显著增加[4]。有研究依据随访结果将40例慢性失代偿性心力衰竭患者分为存活组（24例）和死亡组（16例）后发现，死亡组患者血浆BNP[（487±60）pg/ml vs （836±99）pg/ml，P＜0.02]及NT-pro BNP水平[（9 507±1 178）pg/ml vs （17 611±4 338）pg/ml，P＜0.05]均明显低于存活的患者[7]。Sun等[20]的研究同样证实，非存活组患者其血浆BNP水平相对更低[（501±72）ng/L vs （877±89）ng/L，P＜0.01]。此外也有报道发现，扩张性心肌病或陈旧性心肌梗死所致重度CHF患者中， BNP水平正常的患者病死率明显高于BNP升高的患者[6，21，22]。Logistic多因素回归分析显示，BNP水平反常正常化为重度CHF患者心原性死亡的独立危险因素[5，21，22]。

关于BNP水平正常的重度CHF患者预后不良的原因，研究结果大都指向左心室舒张末期内径（LVEDd）及左心室射血分数（LVEF）两个方面。羊镇宇等[5]发现BNP水平反常正常化的患者其LVEDd显著高于BNP水平升高的心力衰竭患者 [（70.56±4.33）mm vs（63.73±3.75） mm，P＜0.05]， 且LVEF更低[（24.16±2.50）% vs （28.49±2.63） %，P＜0.05]。缺血性心肌病人群中也有类似发现，如王建军等[22]报道，陈旧性广泛前壁心肌梗死合并重度CHF的患者中， BNP水平反常正常化的患者与BNP升高患者相比，LVEDd更大[（65.44±2.04）mm vs（63.48±2.50）mm，P＜0.05]，LVEF更低 [（21.06±3.45）% vs（32.05±4.05）%，P＜0.05]。

此外，罗爱华等[23]研究表明，在重度CHF患者接受利尿剂、洋地黄、血管紧张素转化酶抑制剂及卡维地洛等常规药物治疗后，BNP水平正常（BNP＜100 pg/ml）组总体有效率相比对照组显著降低（P＜0.01），且LVEF、左心室收缩末期内径大小与治疗前相比均无明显改善。由此可见，对常规治疗方案的不敏感也是BNP水平正常的重度CHF患者预后不良的另一原因。

3.2 对β受体阻滞剂应用的指导

如前文所述，BNP反常正常化的CHF患者左心室舒张末期容积更大，且左心室射血分数通常更低，心功能的代偿更加依赖交感神经系统的激活[5]，故此类人群对β受体阻滞剂耐受性更差[5，10]。重度CHF患者在出现BNP浓度不再升高反而趋向于正常的现象时，是否应据患者情况考虑减少β受体阻滞剂用量，尚有待进一步临床研究阐明。

3.3 对B型利钠肽抑制剂应用的指导

中性内肽酶抑制剂（NEPi）可以阻断利钠肽类（NPs）的分解，升高体内NPs水平，以达到扩血管降压、利钠排水的作用。然而NEPi同样可以阻断多种缩血管类物质如缓激肽（BK）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素（ET）的分解，导致副作用，单独使用效果欠佳，所以NEPi常联合其他药物使用。LCZ696是由缬沙坦及NEPi前体AHU377以1：1的比例合成，是NEPi联合ARB（ARNi）类药物中第一个用于研究的药物[24]。PARADIGM-HF试验[25]以LVEF降低的CHF患者为试验对象，以随机双盲的方式随机分配4 187例患者到LCZ696组，4 212例患者进入依那普利组。结果显示，LCZ696在减少心原性死亡率及再入院率方面有明显优势。在该试验患者的基线情况中，中位BNP浓度250 pg/ml左右（155～474 pg/ml）。当患者出现BNP浓度反常正常化的重症CHF时，考虑到此时或存在NEP降解BNP活动上调的可能，此时应用NEPi类药物的效果尚有待阐明。

4 总结与展望

NT-proBNP和BNP目前已广泛应用于心力衰竭的诊断、治疗和预后判断，然而我们发现对终末期心力衰竭患者而言，由于心室壁对容量负荷反应下降，长时间BNP高水平分泌导致心室肌细胞分泌功能耗竭，加之可能存在的BNP合成降低和清除活动上调等因素，其BNP水平正常甚至反常降低。此类人群的临床预后不佳，β受体阻滞剂和NEP抑制剂的合理应用还需进一步研究。此现象对目前将BNP水平用于诊断CHF的常规思路提出了新的考验，对我们今后临床工作中科学评估终末期心力衰竭患者病情具有十分重要的借鉴意义。然而迄今国内文献对此现象的报道仍相对较少，其有关机制也仍未完全阐明，故需要广大的临床工作者在今后的医疗实践中进一步关注与探讨。

此外，尽管相比其他因素而言，BNP对CHF患者具有更好的预后预测价值[26]，但心力衰竭的发生发展和BNP的合成、降解及代谢一样，都是受多因素调节调控的结果，某种单一的生理反应途径并不能反映病情进展的复杂过程，因此CHF的诊断和预后判断也不能仅依赖于一种或一类心脏标志物。一些新的心脏标志物如可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）[27]、半乳糖凝集素-3[28]等也逐渐被国内外所分析评价，它们的出现对今后全面评估CHF提供了更加广阔的前景。