MRI定量技术在肝纤维化诊断分期中的应用

李若坤 严福华

肝纤维化是指由各种致病因子所致的肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉积的病理过程，是慢性肝病的共同特征。肝组织穿刺活检是评估肝纤维化分期的金标准，但具有一定的不良反应发生率，不适于动态观察随访[1]。MRI具有无创、无辐射和软组织分辨率较高的优势，在慢性肝病诊断中应用广泛[2]。本文即就MRI定量技术在肝纤维化诊断领域应用作一综述。

扩散加权成像（DWI）

1.单指数模型 DWI

肝纤维化时，胶原纤维沉积使肝组织水分子减少，胶原纤维沉积限制水分子扩散，同时伴有肝脏血流灌注减低、肝细胞脂肪变性，导致ADC值减低[2]。周梅玲等[3]一组病例研究中包括慢性肝炎患者（n=85）及健康志愿者（n=22），发现ADC值与肝纤维化分期呈负相关（r=-0.697，P=0.000），以ADC值≤1.26×10-3mm2/s为阈值，诊断≥F2期肝纤维化敏感性为76.6%、特异性为88.3%、受试者工作特性曲线下面积（AUROC）为0.909；以ADC值≤1.19×10-3mm2/s，诊断≥F2期肝纤维化敏感性为 80.0%、特异性为 91.5%、AUROC 为 0.917。

2.体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI）

IVIM采用双指数模型来反映单纯水分子扩散和微循环灌注，定量参数包括单纯水分子扩散系数（D值）、灌注相关扩散系数（D*值）、灌注分数（f值）。Zhang等[4]发现D值在各期肝纤维化中无明显差异，D*和f值可以鉴别早期（F1-2）与进展期（F3-4）纤维化，可能与门脉高压、纤维化致血管扭曲、血窦受压、流速减慢、毛细血管长度减小等因素有关。Hu等[5]利用大鼠肝纤维化动物模型中发现，D，f，D*，ADC 与纤维化分期呈负相关（r=-0.657，r=-0.631，r=-0.711，r=-0.719），联合 D，f，D*值诊断各期肝纤维化的AUROC为0.821～0.000，优于ADC值（AUROC为0.753～0.918）。Wu等[6]比较了IVIM与声辐射力脉冲（ARFI）超声弹性成像的诊断效能差异。Dfast，f，剪切波速度（Vs）与纤维化分级负相关 (r= -0.528，-0.337，and 0.481，P＜ 0.05)，Dfast与Vs值诊断各期肝纤维化的效能相仿，表明IVIM与ARFI超声弹性成像均可用于肝纤维化诊断。

3.弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI能提供肝纤维化水分子扩散运动受限的方向和程度信息，定量参数包括ADC值、平均扩散度（MD）、各向异性分数（FA）、相对各向异性（RA）。Lee等[7]发现肝纤维化组FA值低于对照组（0.552 ± 0.050 vs.0.586 ± 0.013；P= 0.023），与纤维化中等负相关 (r= -0.411，P= 0.012)，对轻中度纤维化较ADC值更为敏感；但是FA值易受脂肪影响。Chow等[8]发现在小鼠肝纤维化动物模型中，造模2周即出现FA值减低，但4周后恢复正常，可能因为早期胶原纤维无一定方向性和规律性，导致各个方向水分子运动均受阻、FA值减低。

灌注加权成像（PWI）

肝纤维化时血管结构扭曲，管腔闭塞，肝窦压力增加，门体分流形成，均会导致血流动力学异常。Chen等[9]研究发现，肝纤维化动脉血流（Fa）较正常肝脏增加，Fa可以鉴别正常肝与轻度肝纤维化（AUROC=0.701），随纤维化程度增加，Slop和iAUC逐渐下降，Slop和AUC可以鉴别早期（≤F2）与进展期（＞F2）肝纤维化（AUROC=0.685和0.663）。在肝胆特异期，T1弛豫率时间减少率（rrT1）与纤维化分期显著负相关(r= -0.906，P＜ 0.001)，诊断肝纤维化敏感性≥78%，特异性≥94%[10]。 Zhang等[11]研究发现，随纤维化加重Ktrans和iAUC增高，Ktrans和iAUC可以诊断肝纤维化（AUROC=0.773和0.882）、区分早期及进展期肝纤维化。

血氧水平依赖成像（BOLD）

BOLD属于广义上的灌注成像范畴，它以脱氧血红蛋白为内源性对比剂，来反映组织血氧水平、血流量及血容量等参数变化。Patterson等[12]发现，肝纤维化患者吸氧后ΔR2*值变化程度增高（0.88 ± 0.582，P= 0.004），在正常人群则无明显变 化（0.59 ± 1.162ms，P= 0.121）。Jin 等[13]发现，吸入混合氧后，ΔR2*及肝激活区域与纤维化程度呈负相关（r=-0.773 和 -0.691，P＜0.01），在对照组、肝纤维化组合肝硬化组ΔR2*值分别为19.60±4.47、14.02±2.88 和 6.26±7.40，表 明BOLD MRI 可以反映肝纤维化进程中血流动力学变化。

磁敏感加权成像（SWI）

SWI对含铁产物极为敏感（铁蛋白、出血等），慢性肝病进展中常伴有铁沉积，对肝纤维化进展具有协同作用，利用SWI对肝纤维化铁沉积检测定量已成为肝纤维化影像学研究的重要方向。Balassy等[14]发现，SI liver/muscle值与纤维化程度显著负相关（r=-0.81），与炎症坏死（r=-0.52）及铁沉积（r=-0.37）中等负相关，与脂肪沉积无相关性；SI liver/muscle值诊断≥F2纤维化敏感性为98.1%、特异性为 82.1%、AUROC 0.92；SI liver/muscle值诊断肝硬化（F4）敏感性80.6%、特异性89.0%、AUROC 0.93。Yang等[15]利用利用直方图分析不同TE的SWI图像对肝纤维化的诊断效能，结果显示，TE=10ms时，F0～F3期肝纤维化的变异系数、90%中位数、99%中位数显著低于F4期，诊断F4期纤维化的 AUROC 分别为 0.84、0.70、0.73；进展期纤维化（≥F3）的变异系数（TE=5、10ms）、99%中位数（TE=10ms）、熵值（TE=2.5、5ms）显著低于≤F2期肝纤维化，诊断AUROC分别为0.88/0.69、0.68、0.73/0.68。Feier等[16]采用多参数MRI（DWI、SWI和Gd-EOB-MRI）联合诊断肝纤维化，测量肝胆特异期肝实质相对强化值（RE）、SWI肝实质肌肉信号强度比值（LMR）和ADC值，显示三参数联合诊断≥F1、≥F2、≥F3和F4的AUROC为0.94、0.95、0.90 和 0.93。

MR弹性成像（MRE）

MRE是无创性检测肝脏硬度（liver stiffness，LS）的新技术。Kim等[17]研究发现，F0～F4期肝纤维化的 LS 值分别为 2.80±6.0、3.08±0.79、3.58±0.85、5.31±2.17 和 6.35±1.95 kPa，MRE诊断进展期肝纤维化（≥F3）的敏感性为85%、特异性为93%、AUROC 为0.954。Loomba等[18]发现，MRE诊断进展期肝纤维化（≥F3）敏感性86%、特异性为91%、AUROC为0.924。Singh等[19]收集12项研究、对697例慢性肝炎患者进行meta分析，显示MRE诊断纤维化的AUROC为0.84～0.93，诊断准确性不受病人年龄、性别、肥胖和肝脏炎症活动程度的影响。

MRE可以用于肝移植后病毒性肝炎病人肝纤维化的评估，替代肝穿刺活检。Lee等[20]对32例肝移植术后丙型肝炎患者进行MRE成像，采用3.81 kPa为肝纤维化诊断界值，其敏感性为87.5%，特异性为79.2%，界值以下患者可以避免肝穿刺活检。Crespo等[21]的研究结论与之相似，以3.6kPa作为临界值可以鉴别进展期和F0～F1期纤维化，诊断敏感度和特异度为91%和72%。

有学者对MRE与超声弹性成像方法诊断肝纤维化的效能做了比较。Yoon等[22]研究发现，MRE诊断≥F2纤维化优于瞬时弹性成像（TE）（AUROC分别为0.90和0.79），检查失败率低于TE（6%vs15%）；与超声剪切波弹性成像（SWE）测定的LS值中等相关，诊断≥F2纤维化效能相当，但较SWE具有更高的可重复性。Ichikawa等[23]发现发现MRE AUROC明显高于D* [D*vs.MRE，≥F1，0.851vs.0.992 (P＜0.0001)； ≥ F2，0.898vs.0.998 (P=0.0003)； ≥ F3，0.904vs.0.995 (P=0.0004)；F4，0.885vs.0.996 (P＜0.0001）]，表明 MRE 诊断肝纤维化效能优于IVIM。

MRE技术目前远未普及，仅在极少数大的医学研究中心可以开展应用。另外，不同基础病因所导致的肝纤维化LS诊断界值不同，在临床应用中应予注意。

三维自旋晶格弛豫（T1ρ）成像

T1ρ成像是一种反应组织慢运动中分子相互作用引起弛豫的成像方法，可以探测水分子间相互运动的减慢及局部大分子环境的改变。多数研究提示，随着肝脏硬度增加，肝脏T1ρ值增加。Wang等[24]在胆管结扎大鼠肝纤维化模型中发现，肝脏T1ρ值与纤维含量正相关。Zhao等[25]在小鼠肝纤维化模型中发现，注射6周内T1ρ值随CCL4注射次数增加而升高，在停止注射后第1、4周复查可见T1ρ值减低，表明T1ρ具有评估肝纤维化程度及逆转的潜能，但会受细胞水肿和炎症影响。Hu等[26]发现T1ρ值与纤维化分级呈正相关（r=0.863，P＜0.001），诊断≥F1、≥F2、≥F3和F4的AUROC为0.976、0.920、0.938 和 0.931。

Rauscher等[27]在1.5T MRI上比较了10名正常志愿者和21名肝硬化患者的T1ρ值，发现肝硬化患者T1ρ值明显（57.4±7.4 ms）高于正常志愿者（47.8±4.2 ms）。后续多项研究结论亦与之一致，肝硬化患者T1ρ值明显增高，且与Child-Pugh分级有关，T1ρ诊断肝硬化AUROC为0.95-0.98[28-29]。Allkemper等[29]还发现T1ρ值不受年龄因素影响，与组织炎症活动程度、脂肪变性及铁沉积无关。但Takayama等[30]得出相反的研究结论，他们的结果显示肝脏T1ρ值与纤维分期及炎症分级均无相关性，但与肝功能具有相关性。

肝细胞特异性对比剂

Gd-EOB-DTPA（钆塞酸二钠）可以被肝细胞特异性摄取，并通过肾脏和胆道系统排泄，在肝脏病变诊断中具有很大优势。Sheng等[31]在大鼠肝纤维化动物模型进行Gd-EOB-DTPA成像研究，计算肝胆特异期弛豫率（HBP）及减少率（Δ%），发现HBP和Δ%与纤维化分期显著相关（r=0.960和-0.952），是肝纤维化的独立预测因素（P=0.000和0.001），而且在mRNA和Δ%和蛋白水平均与OATP1A表达显著相关（mRNA：r=-0.741/0.697； 蛋 白：r=-0.577/0.602）。Haimerl等[10]发现T1弛豫时间减少率（rrT1）与纤维化分期显著负相关（r=-0.906，P＜0.001），诊断肝纤维化的敏感性≥78%、特异性≥94%。Verloh等[32]发现肝胆特异期肝实质相对强化值（RE）与纤维化分期显著相关，诊断敏感性≥82%、特异性≥87%。Meta分析显示Gd-EOB-DTPA诊断≥F1、≥F2、≥F3和F4期纤维化的合并敏感度和特异度分比为0.92和0.81、0.76和0.86、0.85和0.95，AUROC为0.847、0.932、0.983 和 0.932[33]。

总之，MRI定量技术能够多维度反映肝纤维化进程中的各种病理生理变化，在肝纤维化分期诊断、动态监测及疗效评估中具有重要价值。

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