闭经的诊疗思路

宾红 孙建华

作者单位：110011 沈阳，沈阳市妇婴医院妇科

1 月经与妇科内分泌的关系

月经的来潮及规律周期性是受妇科内分泌性腺轴(HPOA)及神经系统的调控。这个轴就是通过下丘脑-垂体-卵巢轴(H-P-O轴)分泌性激素的相互作用，使卵巢内始基卵泡发育成熟，排卵，黄体形成完成调控月经周期的。黄体功能通过正常到退化的变化使子宫内膜脱落出血，形成月经。内分泌性腺轴再重新工作，再一次形成月经。内分泌性腺轴周而复始的循环工作就形成了子宫周而复始的循环出血，即周期规律的月经。

1.1 HPOA的工作规律 下丘脑位于大脑底部，包括视神经交叉，灰结节和乳头体及由灰结节向下延伸的漏斗，漏斗膨大部分称正中隆起。下丘脑这些神经细胞具有双重性，它们既是神经细胞，可以接受大脑的调控，引起神经冲动反应，同时又有内分泌功能，可以将传入的神经信号转变为神经激素性信息。下丘脑合成的促性腺激素释放激素(GnRh)通过垂体的门脉系统到达垂体前叶与其分泌细胞膜上的特异受体结合，加速垂体前叶分泌促性腺激素(Gn)，即黄体生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的合成与释放。起初促卵泡激素(FSH)的合成与释放的幅度比黄体生成激素(LH)高很多。FSH达到一定阈值，卵巢内达到阈值的窦卵泡被启动，在FSH的作用下窦卵泡逐渐发育，其中一个窦卵泡发育为优势卵泡，其他阈值内的窦卵泡停止发育。优势卵泡颗粒细胞分泌雌激素(E)及少量孕激素(P)。卵巢性激素对下丘脑和垂体产生起负反馈作用。抑制下丘脑GnRh分泌，减少垂体Gn(FSH及LH)的分泌。FSH的降低促进其他的窦卵泡退化、闭锁。随着卵泡的逐渐成熟，分泌雌激素(E)量增加，在排卵前期达到高峰，≥200 pg/mL并持续48 h，此时雌激素(E)对下丘脑和垂体产生起正反馈作用。促进下丘脑GnRh及垂体Gn(FSH及LH)的分泌。其中黄体生成激素(LH)合成与释放的幅度比促卵泡激素(FSH)要大，形成LH峰，使之成熟并排卵。排卵后的卵泡壁细胞转变成为含血管丰富的分泌腺，即黄体。黄体分泌孕激素和雌激素，又对下丘脑和垂体产生负反馈作用，降低下丘脑GnRh及垂体Gn(FSH及LH)的分泌。当FSH及LH值极低时，黄体萎缩退化，E、P也降为最低值。子宫内膜缺乏E、P的支持，坏死出血脱落，从下生殖道流出，形成月经。

1.2 从HPOA的工作得出的结论 ①正常月经的形成与GnRh及Gn有关，即FSH及LH相关。影响其分泌的解剖学部位有下丘脑、垂体、卵巢、子宫及下生殖道。②正常月经的形成与是否有卵泡发育、有无排卵及排卵后黄体质量如何有关，即有无E、排卵后P是否足量。

2 闭经的概念及分类

2.1 概念 2011年中华医学会妇产科学会妇科内分泌组发布《闭经诊断与治疗指南》中提出：闭经分生理性闭经和病理性闭经。生理性闭经有青春期前、妊娠期、哺乳期与绝经后。指南中提到的是病理性闭经。其又分为原发性闭经及继发性闭经。

2.1.1 原发性闭经 年龄＞14岁，第二性征未发育；或年龄＞16岁，第二性征已发育，月经还未来潮。

2.1.2 继发性闭经 正常月经建立后月经停止6个月，或按自身原有月经周期停止＞3个周期(专指月经稀发的患者)。停经3个月经周期尚不能称为闭经，因为可能与月经稀发者相混淆。

2.2 分类

2.2.1 按病变部位分类 ①下丘脑性闭经；②垂体性闭经；③卵巢性闭经；④子宫性闭经；⑤下生殖道发育异常性闭经。其中下丘脑性闭经、垂体性闭经统称为中枢性闭经。

2.2.2 世界卫生组织按排卵障碍情况分类 排除子宫下生殖道性闭经，以孕激素试验方法将闭经分为三型。

2.2.2.1 Ⅰ型 无内源性雌激素，FSH水平正常或低下，PRL正常，无下丘脑、垂体器质性病变的证据。孕激素试验阴性。

2.2.2.2 Ⅱ型 有内源性雌激素，FSH及PRL水平正常。孕激素试验阳性。

2.2.2.3 Ⅲ型 无内源性雌激素，FSH水平升高，提示卵巢功能衰竭。孕激素试验阴性。

3 闭经的诊疗思路

3.1 定型 先后鉴别出：Ⅱ型闭经、子宫及下生殖道性闭经、Ⅰ型闭经、Ⅲ型闭经。

3.1.1 孕激素试验 如黄体酮20 mg/d，肌内注射3～5 d、黄体酮胶囊100 mg，2次/d，或地屈孕酮10～20 mg，2次/d，口服10 d。若停药后有撤退出血即为Ⅱ型闭经，无撤退出血可为Ⅰ型闭经、Ⅲ型闭经、子宫及下生殖道性闭经。

3.1.2 雌、孕激素序贯试验 对于孕激素试验无撤退出血的患者，用戊酸雌二醇或17β-雌二醇2～4 mg/d，20～30 d后再加用孕激素。若停药后无撤退出血即为子宫及下生殖道性闭经，停药后有撤退出血可为Ⅰ型闭经或Ⅲ型闭经。

3.1.3 检测FSH水平 对于雌、孕激素序贯试验有撤退出血的患者，检测FSH水平，正常或低下者为Ⅰ型闭经，升高者为Ⅲ型闭经。

3.2 定位 依据分型分别定位病变部位。

3.2.1 子宫及下生殖道性闭经 子宫及下生殖道部位。

3.2.2 Ⅰ型闭经 中枢(下丘脑、垂体)部位。

3.2.3 Ⅱ型闭经 其他导致排卵障碍疾病。

3.2.4 Ⅲ型闭经 卵巢部位。

3.3 定因 依据定位查找病因。

3.3.1 子宫及下生殖道发育异常疾病

3.3.1.1 先天性疾病 ①处女膜闭锁：系泌尿生殖窦上皮未能贯穿前庭部所致，由于处女膜闭锁而致经血无法排出。表现为周期性下腹痛、阴道坠胀，查体处女膜膨出。②阴道闭锁：Ⅰ型阴道闭锁，阴道下段闭锁，其上2/3段为正常阴道，宫颈及子宫正常，由于泌尿生殖窦未形成阴道下段所致，经血积聚在阴道上段。Ⅱ型阴道闭锁，阴道完全闭锁，多合并宫颈发育不良、子宫发育异常、子宫内膜功能异常，症状出现较晚。③阴道横隔：完全横隔及不完全横隔。④先天性无阴道综合征（MRKH综合征）：该类患者卵巢发育、女性生殖激素水平及第二性征完全正常，但由于胎儿期双侧副中肾管形成的子宫段未融合而导致先天性无子宫，或双侧副中肾管融合后不久即停止发育，子宫极小，无子宫内膜，并常伴有泌尿道畸形。⑤宫颈闭锁：宫颈闭锁可因先天性发育异常和后天宫颈损伤后粘连所致，常引起宫腔和输卵管积血。⑥雄激素不敏感综合征：染色体核型为46.XY，性腺是睾丸，血中睾酮为正常男性水平，但由于雄激素受体缺陷，使男性内外生殖器分化异常，表现为女性外生殖器(完全性雄激素不敏感综合征)或外生殖器男、女模糊不清(不完全性雄激素不敏感综合征)。

3.3.1.2 继发性病变 主要是子宫性病变，包括结核感染、放疗、创伤导致宫腔粘连引起的闭经。

3.3.2 中枢部位疾病

3.3.2.1 下丘脑病变 下丘脑合成和分泌促性腺激素释放激素(GnRH)缺陷或下降导致垂体促性腺激素(Gn)，即FSH和LH特别是LH的分泌功能低下，故属低Gn性闭经。

功能性闭经：此类闭经是因各种应激因素抑制下丘脑GnRH分泌引起的闭经，治疗及时可逆转。①应激性：如精神打击、环境变化等情况使内源性阿片类物质、多巴胺、促肾上腺皮质激素(ACTH)释放激素水平应激性升高，从而抑制下丘脑GnRH的分泌。②运动性：运动员在持续剧烈运动后可出现闭经。与患者的心理、应激反应程度及体脂下降有关。若体质量减轻10%～15%，或体脂丢失30%时将出现闭经。③神经性厌食：因过度节食，导致体质量急剧下降，最终导致下丘脑多种神经内分泌激素分泌水平的降低，引起垂体前叶多种促激素包括LH、FSH、ACTH等分泌水平下降。临床表现为厌食、极度消瘦、低Gn性闭经、皮肤干燥，低体温、低血压、各种血细胞计数及血浆蛋白水平低下，重症可危及生命。④营养相关性：如慢性消耗性疾病、肠道疾病、营养不良等导致体质量过度降低及消瘦，均可引起闭经。

药物性闭经：长期使用抑制中枢或下丘脑的药物，如抗精神病药物、抗抑郁药物、避孕药、甲氧氯普胺(其他名称：灭吐灵)、鸦片等可抑制GnRH的分泌而致闭经，但一般停药后均可恢复月经。

强化主体意识。应使军民融合发展理念深深扎根于领导干部的头脑中，不断强化政府主体意识，充分发挥党管武装制度优势，突出省、市、县三级党政主要领导和大型企业高管这个重点，每年组织一两期国防动员军民融合发展专题班，不断深化融合认识，拓宽融合视野，强化融合理念，理清融合思路，切实提高各级谋融合、抓融合、促融合的使命担当。

基因缺陷或器质性闭经：①因基因缺陷引起的先天性GnRH分泌缺陷。主要存在伴有嗅觉障碍的Kallmann综合征与不伴有嗅觉障碍的特发性低Gn性闭经。Kallmann综合征是由于染色体Xp22.3的KAL-1基因缺陷所致，特发性低Gn性闭经是由于GnRH受体1基因突变所致。②器质性闭经：包括下丘脑肿瘤，最常见的为颅咽管瘤；尚有炎症、创伤、化疗等原因。

3.3.2.2 垂体病变 垂体性闭经是由于垂体病变致使Gn分泌降低而引起的闭经。

先天性垂体病变：包括单一Gn分泌功能低下的疾病和垂体生长激素缺乏症；前者可能是LH或FSH的α、β亚单位或其受体异常所致，后者则是由于脑垂体前叶生长激素分泌不足所致。

垂体肿瘤：位于蝶鞍内的腺垂体中各种腺细胞均可发生肿瘤，最常见的是分泌PRL的腺瘤，闭经程度与PRL对下丘脑GnRH分泌的抑制程度有关。

空蝶鞍综合征：由于蝶鞍隔先天性发育不全，或肿瘤及手术破坏蝶鞍隔，使充满脑脊液的蛛网膜下腔向垂体窝(蝶鞍)延伸，压迫腺垂体，使下丘脑分泌的GnRH和多巴胺经垂体门脉循环向垂体的转运受阻，从而导致闭经，可伴PRL水平升高和溢乳。

3.3.3 卵巢部位疾病 卵巢性闭经是由于卵巢本身原因引起的闭经。卵巢性闭经时Gn水平升高，分为先天性性腺发育不全、酶缺陷、卵巢抵抗综合征及后天各种原因引起的卵巢功能减退。

3.3.3.1 先天性性腺发育不全 患者性腺呈条索状，分为染色体异常和染色体正常两种类型。

染色体异常型：包括染色体核型为45，X0及其嵌合体，如45，X0/46，XX或45，X0/47，XXX，也有45，X0/46，XY的嵌合型。45，X0女性除性征幼稚外，常伴面部多痣、身材矮小、蹼颈、盾胸、后发际低、腭高耳低、肘外翻等临床特征，称为特纳综合征。

染色体正常型：染色体核型为46，XX或46，XY，称46，XX或46，XY单纯性腺发育不全，可能与基因缺陷有关，患者为女性表型，性征幼稚。

3.3.3.2 酶缺陷 包括17α-羟化酶或17，20-碳链裂解酶或芳香酶缺乏。患者卵巢内有许多始基卵泡及窦前卵泡和极少数小窦腔卵泡，但由于上述酶缺陷，雌激素合成障碍，导致低雌激素血症及FSH反馈性升高；临床多表现为原发性闭经、性征幼稚。染色体可为46，XX或46，XY。

3.3.3.3 卵巢抵抗综合征 患者卵巢对Gn不敏感，又称卵巢不敏感综合征。Gn受体突变可能是发病原因之一。卵巢内多数为始基卵泡及初级卵泡，无卵泡发育和排卵；内源性Gn特别是FSH水平升高；原发闭经，女性第二性征发育差，性染色体46，XX。

3.3.3.4 早发性卵巢功能不全(POI) 指女性在＜40岁出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常(闭经、月经稀发或频发)、促性腺激素水平升高(FSH＞25 U/L)、雌激素水平波动性下降。与遗传因素、病毒感染、自身免疫性疾病、医源性损伤或特发性原因有关。

3.3.4 其他疾病

3.3.4.1 雄激素水平升高的疾病 ①多囊卵巢综合征（PCOS）：PCOS的基本特征是排卵障碍及高雄激素血症，常伴有卵巢多囊样改变和胰岛素抵抗。PCOS病因尚未完全明确，目前认为是一种遗传与环境因素相互作用的疾病。临床常表现为月经稀发、闭经及雄激素过多等症状，育龄期妇女常伴不孕。②分泌雄激素的卵巢肿瘤：主要有卵巢性索间质肿瘤，包括卵巢支持-间质细胞瘤、卵巢卵泡膜细胞瘤等；临床表现为明显的高雄激素血症体征，并呈进行性加重。③卵泡膜细胞增殖症：卵泡膜细胞增殖症是卵巢间质细胞-卵泡膜细胞增殖产生雄激素，可出现男性化体征。④先天性肾上腺皮质增生症(CAH)：CAH属常染色体隐性遗传病，常见的有21羟化酶和l1β-羟化酶缺陷。由于上述酶缺乏，皮质醇的合成减少，使ACTH反应性增加，刺激肾上腺皮质增生和肾上腺合成雄激素增加。故严重的先天性CAH患者可导致女性出生时外生殖器男性化畸形，轻者青春期发病，可表现为与PCOS患者相似的高雄激素血症体征及闭经。

3.3.4.2 甲状腺疾病 常见的甲状腺疾病为桥本病及毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)。常因自身免疫抗体引起甲状腺功能减退或亢进，并抑制GnRH的分泌从而引起闭经，也可因抗体的交叉免疫破坏卵巢组织而引起闭经。

3.4 治疗 缺什么补什么和病因治疗。

3.4.1 病因治疗 部分患者去除病因后可恢复月经。如神经、精神应激起因的患者应进行有效的心理疏导；低体质量或因过度节食、消瘦所致闭经者应调整饮食、加强营养；运动性闭经者应适当减少运动量及训练强度；对于下丘脑(颅咽管肿瘤)、垂体肿瘤(不包括分泌PRL的肿瘤)及卵巢肿瘤引起的闭经，应手术去除肿瘤；含Y染色体的高Gn性闭经，其性腺具恶性潜能，应尽快行性腺切除；因生殖道畸形经血引流障碍而引起的闭经，应手术矫正使经血流出畅通。

3.4.2 雌激素和(或)孕激素治疗 对青春期性幼稚及成人低雌激素血症所致的闭经，应采用雌激素治疗。用药原则如下：对青春期性幼稚患者，在身高尚未达到预期高度时，治疗起始应从小剂量开始，如17β-雌二醇或戊酸雌二醇0.5 mg/d或结合雌激素0.3 mg/d；在身高达到预期高度后，可增加剂量，如17β-雌二醇或戊酸雌二醇1～2 mg/d或结合雌激素0.625～1.25 mg/d，促进性征进一步发育，待子宫发育后，可根据子宫内膜增殖程度定期加用孕激素或采用雌、孕激素序贯周期疗法。成人低雌激素血症闭经者则先采用17β-雌二醇或戊酸雌二醇1～2 mg/d或结合雌激素0.625 mg/d，以促进和维持全身健康和性征发育，待子宫发育后，同样需根据子宫内膜增殖程度定期加用孕激素或采用雌、孕激素序贯周期疗法。青春期女性的周期疗法建议选用天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮和微粒化黄体酮，有利于生殖轴功能的恢复；有雄激素过多体征的患者，可采用含抗雄激素作用的孕激素配方制剂；对有一定水平的内源性雌激素的闭经患者，则应定期采用孕激素治疗，使子宫内膜定期脱落。

3.4.3 针对疾病的病理、生理紊乱的内分泌治疗 根据闭经的病因及其病理、生理机制，采用有针对性的内分泌药物治疗以纠正体内紊乱的激素水平，从而达到治疗目的。如对CAH患者应采用糖皮质激素长期治疗；对有明显高雄激素血症体征的PCOS患者，可采用雌、孕激素联合的口服避孕药治疗；对合并胰岛素抵抗的PCOS患者，可选用胰岛素增敏剂治疗;上述治疗可使患者恢复月经，部分患者可恢复排卵。

3.4.4 诱发排卵 对于低Gn性闭经者，在采用雌激素治疗促进生殖器官发育，子宫内膜已获得对雌、孕激素的反应后，可采用尿促性素(hMG)联合hCG治疗，促进卵泡发育及诱发排卵，由于可能导致卵巢过度刺激综合征(OHSS)，故使用Gn诱发排卵时必须由有经验的医师在有B超和激素水平监测的条件下用药；对于FSH和PRL水平正常的闭经患者，由于患者体内有一定水平的内源性雌激素，可首选枸橼酸氯米芬作为促排卵药物；对于FSH水平升高的闭经患者，由于其卵巢功能衰竭,不建议采用促排卵药物治疗。

3.4.5 辅助生育治疗 对于有生育要求，诱发排卵后未成功妊娠，或合并输卵管问题的闭经患者，或男方因素不孕者可采用辅助生殖技术治疗。