免疫抑制剂治疗原发性肾病综合征研究进展

张成珍

中国人民解放军第89医院肾内科，山东潍坊 261021

经济的迅猛发展，使得人们的生活节奏越来越快、生活方式及工作方式均发生了极大的改变。这也使得我国疾病谱系发生了明显的变化。原发性肾病综合征作为常见多发的一种综合症候群疾病，其发病率也越来越高，为广大患者的身心均带来了极大的痛苦。由邵海英[1]研究可知，目前已知的原发性肾病综合征其临床病理类型有：系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomeruloner-phritis，Ms PGN)、膜性肾病和局灶性节段性肾小球肾炎 (focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)、微小病变型肾病(minimal change disease，MCD)以及系膜毛细血管性肾小球肾炎 (mesangial capillary glomerulonerphritis，MPGN)。而对于这些病理分型的治疗临床上还未研究出一种统一有效的疗法，免疫抑制治疗是基于近年来各类免疫抑制剂的出现及临床研究的深入而得出的一种治疗原发性肾病综合征的有效疗法。Tumlin JA等人[2]研究发现，对于原发性肾病综合征患者若能够正确使用泼尼松不仅能够显著提升整个治疗方案的缓解率，而且能够有效降低该疾病复发的概率。同时，对于较难治疗的原发性肾病综合征患者若采取甲泼尼松药物亦或是甲泼尼龙联合细胞毒药物二者联合使用均可起到不错的效果。下面就近年来免疫抑制治疗原发性肾病综合征的研究进展情况进行综述。

1 糖皮质激素

由陆雅良[3]研究可知，糖皮质激素是现阶段临床上治疗原发性肾病综合征患者最为常用的免疫抑制剂。这一免疫抑制剂最早应用于微小病变肾病（MCD）的治疗，取得十分显著的临床疗效。尽管这一疗法至今已数十年，但目前治疗MCD仍然首选糖皮质激素。陆雅良的研究还发现，尽管现阶段还未完全探明糖皮质激素对于原发性肾病综合征的治疗机制，但大多数临床研究已表明，糖皮质激素对于患者全身多处免疫反应环节均有明显的抑制作用，不仅能够抑制巨噬细胞吞噬、处理患者体内抗原，而且能够通过特异性抗炎、抑制细胞因子生成、抑制白细胞趋化以及稳定容酶抗体亦或是抗补体等机制而取得临床疗效。由田桂全等人[4]研究可知，在采用糖皮质激素治疗原发性肾病综合征时应遵循起始量足、缓慢减药、长期维持的原则方能起到理想的临床效果。如临床上最为常用的糖皮质激素泼尼松，在治疗过程中首先应保证其起始用量的充足，一般以 1 mg/（kg·d）为宜，治疗时间以 8～12 周为宜，对于病情严重者则可保持这一用药标准延长用药至16周，其次，减缓用药，减缓标准以足量用药后每2～3周减少足量药剂的10%～20%，具体依医嘱用药。而赵青等人[5]研究则认为，减缓用药过程中应格外注意病情的反复，一般减量至20 mg/d时肾病综合征易发生反复，这时应注意减缓递减用量标准。最后，应长期维持用药，一般应以糖皮质激素的最小有效剂量 （泼尼松最小有效剂量10 mg/d）维持6个月左右，而后在此逐渐减量直至药物停用。缓慢减药并坚持长期维持用药其临床效果显著高于不采取维持用药或是骤然停药疗法。同时，上述用药原则还能够有效减少肾病综合征的复发并能够有效预防肾上腺皮质功能出现不全的发生，周武威等人研究结果与此相一致[6]。

2 环磷酰胺

C Kaya等[7]研究表明，除了糖皮质激素外，环磷酰胺这一烷化剂类免疫抑制剂在治疗原发性肾病综合征方面也具有较佳的效果。国内大量学者研究发现，环磷酰胺主要是通过利用细胞毒性破坏患者体内相关DNA的机构与正常功能进而抑制细胞的增殖与分裂，同时，这一药物还对患者体内T、B细胞具有毒性作用，尤其是对于B细胞这种生长周期长的细胞影响更大。由王念华[8]的研究可知，环磷酰胺是临床上治疗原发性肾病综合征应用最早、历史最长的细胞毒类药物，不仅可以静脉注射，而且也可以口服用药，王念华等人[8]对两种用药方式的临床疗效进行分析发现，二者疗程相似，因此，临床上环磷酰胺治疗原发性肾病综合征多采用口服这一便捷方式。用药标准以2 mg/（kg·d）为宜，一般分2～3次服用，但总剂量不得超过10 g，以6～10 g为宜。研究还表明，在服用环磷酰胺过程中应多饮水，并应注意不得睡前服药。同时，患者还应注意环磷酰胺常见的不良反应如胃肠道不良反应、骨髓抑制、出血性膀胱炎以及脱发、腺性抑制等，对此应注意监测并及时处理。

3 他克莫司（tacrolimus）

由王念华等人[8]研究可知，尽管环磷酰胺是临床上历史最长的细胞毒类药物，但对于有些肾病综合征患者其疗效并不理想。他克莫司是临床上近年来发现的一种同红霉素结构相似的具有强免疫抑制作用、较低肝肾毒性的免疫抑制剂。药理研究表明，这一药物作用机制类似环孢素，对于原发性肾病综合征具有高效抑制作用。一经发现便得到广大医患的青睐。石慧姝[9]的研究发现，他克莫司药物主要是通过抑制患者体内淋巴因子（如干扰素γ、IL-2、IL-3等因子）活化及IL-2受体的表达进而起到抑制作用，这种药物对患者体内巨噬细胞亦或是B细胞影响较小。一般用药以口服为主，剂量以 0.05～0.1 mg/（kg·d）为宜。 但孟翠萍等人[10]发现，他克莫司同样存在着手颤、损害肾功能、引发糖尿病、腹泻以及引发高钾血症等不良反应。此外，孟翠萍等[10]研究发现在服用他克莫司过程中还应格外注意用药期间药物谷浓度，浓度最高不得高于10 ng/mL，谷浓度以5～10 ng/mL 为宜。

4 环孢素（cyclosporine）

由高春红[11]的研究可知，尽管他克莫司在治疗原发性肾病综合征方面具有显著疗效，但这一药物费用不菲，一般用作治疗肾病综合征二线用药。而环孢素作为从真菌代谢物提取而得的11个氨基酸所构成的环状多肽，不仅可以选择性地抑制患者体内T辅助性细胞IL-2的合成，进而起到免疫抑制的效果，而且见效快、不良反应较小。同时，由Zhou J等人[12]研究可知，环孢素可以通过人工合成，不仅费用较低，而且不会影响患者骨髓正常的造血功能。Zhou J等人[2]研究还发现，环孢素还能够有效稳定患者体内足细胞肌动蛋白细胞骨架，进而降低患者肾小球的通透性，最终起到减少体内尿蛋白排泄的作用。目前，环孢素不仅已成为治疗FSGS及膜性肾病的一线药物，而且亦作为治疗常规一线药物难治性MCD疾病的二线药物，临床效果理想。由Zhou J等人[2]研究可知，在治疗原发性肾病综合征时，环孢素的用量以 3～5 mg/（kg·d）为宜，分 2 次空腹状态下用药。同他克莫司用药相同，患者在服用环孢素过程中同样要对其药物谷浓度进行监测，并应令这一浓度保持在100～200 ng/mL。近年来，随着环孢素在肾病综合疾病中应用的不断推广，也有不少研究发现，对于有些患者采取小剂量长时间用药的方式治疗，同样具有较佳的效果。小剂量范围以 1～1.5 mg/（kg·d）为宜。由于环孢素具有见效快的特点，因此，往往在肾病综合征患者用药30 d后便可观察到病情的缓解趋势，自此便可于用药3～6个月后逐渐适量减少药物用药。对于行小剂量环孢素治疗的患者其总疗程一般不超过2年，而对于难治性且对环孢素出现明显依赖性或抗药性患者，则应及时停用药物。尽管环孢素在治疗肾病综合征过程中具有上述优势，但这一药物同样存在着一定的不良反应，如高血压、牙龈增生、肝肾毒性、高尿酸血症以及贫血、多毛等，因此，在治疗过程中医患均需注意上述不良反应，一旦发现及时采取有效措施进行治疗[13]。

5 其他免疫抑制

由项新等人[14]研究可知，除了上述常用治疗肾病综合征的一二线药物外，吗替麦考酚酯、盐酸氮芥、来氟米特等药物也是治疗肾病综合征的有效药物。前者商品名又名骁悉，能够在患者体内代谢为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂-吗替麦考酚酸，能够有效抑制患者体内鸟嘌呤核苷酸的常规合成途径，进而起到选择性抑制T、B淋巴细胞的作用，T、B淋巴细胞的抑制则能够有效抑制免疫反应进而发挥治疗作用。但这一药物成本更高，目前仅作为一、二线药物难治疗的原发性肾病综合征疾病。而盐酸氮芥则是一种最早应用于原发性肾病综合征治疗的细胞毒性药物。但大量研究表明，这一药物不良反应严重，目前仅用于其他细胞毒药物无效时方采用此种药物。周福德[15]的研究发现，盐酸氮芥这一细胞毒药物并无男性腺抑制作用，因此，此药物可以用于未婚的青年。此外，周德福[15]发现，来氟米特（LET）这一治疗类风湿关节炎常用的免疫抑制剂也具有抑制在治疗原发性肾病综合征也具有一定的疗效。尽管国外还没有采用该这一药物治疗治疗原发性肾病综合的报道，但国内已有小样本采用LET治疗原发性肾病综合征的研究，切已有结果显示LET联合急速治疗其疗效同激素联合吗替麦考酚酯相似。这一研究结果也使得越来越多的人对LET联合激素治疗原发性肾病综合征疾病进行研究。

6 小结

大量研究已证实，在治疗原发性肾病综合征时，采用免疫抑制剂期临床疗效十分显著，目前免疫抑制剂已成为治疗原发性肾病综合征的首选。尽管不同免疫抑制期药理机制及不良反应各有不同，但相信随着研究的不断深入，免疫抑制剂在治疗原发性肾病综合征方面会有更佳的效果，值得临床深入研究。

[1]邵海英.免疫抑制剂联合血液透析治疗原发性肾病综合征并发急性肾功能衰竭的疗效观察[J].现代诊断与治疗，2017，11（4）：714-715.

[2]Tumlin JA,Galphin CM,Rovin BH.Advanced diabetic nephropathy with nephrotic range proteinuria:a pilot Study of the long-term efficacy ofsubcutaneousACTH gel on proteinuria,progression of CKD,and urinary levels of VEGF and MCP-1[J].J Diabetes Res,2013,doi:10.1155/2013/489869.Epub 2013 Sep 12.

[3]陆雅良.免疫抑制剂联合血液透析治疗原发性肾病综合征并发急性肾功能衰竭患者的效果观察 [J].中国当代医药，2017,24(28):89-91.

[4]田桂全，桂金贵.中西医结合治疗小儿原发性肾病综合征研究进展[J].中国中西医结合儿科学,2014,6(5):417-420.

[5]赵青,万毅刚,王朝俊,等.慢性肾脏病肾组织炎症信号通路p38MAPK的调节机制及中药的干预作用[J].中国中药杂志,2012,37(12):1700-1704.

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[15]周福德.原发性肾病综合征的免疫抑制治疗进展[J].临床药物治疗杂志，2015,13(1):5-8.