血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的临床应用及进展

罗正良

（南宁市红十字会医院，广西 南宁 530012）

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）之后又一类作用于RAS的重要药物，通过阻断血管紧张素Ⅱ与受体结合，调节血管紧张素Ⅱ的大多数心血管效应。它作用于RAS的末端受体水平，更充分、更直接、更具选择性地阻断RAS，且不具有干咳、血管神经水肿等不良反应。与ACEI比较更具有优势。

1 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ATⅡRa）的基础特征

目前已知的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体有AT1、AT2、AT3、AT4 四种亚型，主要为前两种。AT1主要分布在人体心脏、血管、肾脏、肺、脑及肾上腺皮质，主要生理效应为介导血管和心肌收缩、垂体激素和醛固酮分泌、水钠重吸收及细胞增殖肥大等。AT2主要分布于人胚胎组织，少量分布于成人的心、脑、肾、肾上腺、生殖器官，生理效应与AT1相反，有调节细胞凋亡、血管扩张、生长抑制作用，在病理状态可能与伤口愈合及组织结构的重塑有关[1]。目前认为AngⅡ的生理作用均是由AT1受体介导的，因为细胞膜表面的AT1结合位点显著多于AT2，约为4∶1。现有的ATⅡ受体拮抗剂均系选择性AT1受体拮抗剂（AT1Ra），主要包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、伊普沙坦等。

2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ATⅡRa）的药理作用

2.1 抗高血压作用：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）是一类作用于肾素-血管紧张素系统（RAS）的降压药物，具有长效、平稳等特点。我国的高血压防治指南中，血管紧张素Ⅱ拮抗剂作为一线降压药，2015年加拿大高血压治疗指南中指出无论是单纯的收缩压升高还是收缩压和舒张压同时升高均可首选ARB为单药治疗，治疗目标不达标者可联合ARB治疗[2]。欧洲高血压管理指南中指出高血压患者合并有左室肥大、动脉粥样硬化、心功能障碍、心肌梗死后、心力衰竭、房颤或代谢性疾病如2型糖尿病等，考虑使用ARB治疗[3]。

2.2 肾脏保护作用：肾损害是原发性高血压（EH）常见的并发症之一，而蛋白尿是肾脏早期损害的重要指标之一，减少蛋白尿对延缓肾脏病变的发展有益。一些研究如IRMA-2、DETAIL等均证实ARB类药物在减少微量白蛋白/蛋白尿与肾功能损害方面具有独特优势[4-5]。大量研究证实ARB对于伴不同蛋白尿水平的患者均有效，已被指南推荐作为延缓肾脏疾病进展的一类药[6-8]。应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗药具有明显的肾脏保护效应，特别是对糖尿病性肾病的恶化有逆转作用。

2.3 对心血管肥厚的作用：左室肥厚（LVH）为心血管病的独立危险因素。ATⅡ参与LVH形成，而AT1拮抗剂阻断ATⅡ，可以使LVH逆转。当AngⅡ水平升高时，一方面促进动脉血管的收缩及血管平滑肌的增殖，使血管张力增加，血压增高，另一方面，激活蛋白激酶C，使一些必需的转录因子磷酸化，促进转录和合成新的收缩蛋白，促使心室肥厚。虽然AT1Ra使血浆和组织中AngⅡ水平升高，但AT1Ra选择性阻滞了AngⅡ与AT1受体的结合，故可阻断这一病理生理过程，抑制心血管细胞增生防止血管和心室肥厚[9-10]。

2.4 对内源性纤溶活性和凝血系统的影响：AngII可刺激血管内皮细胞和（或）平滑肌细胞合成与释放PAI-1，抑制纤溶活性。AT1受体介导AngII及其降解产物促进PAI-1的表达。AT1受体拮抗剂通过选择性阻滞AT1受体亚型，抑制血管内皮细胞和（或）平滑肌细胞上AngII与受体结合，影响PAI-1合成和分泌，阻滞AT1受体亚型介导的生理功能，抑制血管内皮细胞、平滑肌细胞的增殖，使PAI-1合成减少，纤溶功能得到改善[11]。

2.5 对心力衰竭的作用：AngⅡ对心脏重塑及心肌基因的改变与AT1表达水平高度相关，阻断AngⅡ的病理生理作用被认为是治疗充血性心力衰竭（CHF）的一项重要突破。AT1Ra可阻断经ACE和非ACE途径产生的AngⅡ和AT1受体结合，与ACEI比较可更直接、更完全、更具选择性地阻断RAS的末端，抑制肾上腺、心脏、血管的醛固酮合成和基因表达，不引起明显的醛固酮逃逸[12]。

2.6 对高血压患者胰岛功能的影响：近年来研究发现，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活导致醛固酮水平升高，进而导致诱导胰岛β细胞功能的障碍与凋亡[13]，ARB改善糖代谢，减少新发糖尿病发生率，改善胰岛功能[14]。大型流行病学研究也表明，ARB能明显降低高血压患者新发糖尿病风险[15]。胰岛素抵抗是冠心病、EH的独立危险因子，是构成心脑血管病的重要危险因素，王鸿燕等[16]在老年代谢综合征患者的研究发现，厄贝沙坦治疗后胰岛素水平下降，胰岛素敏感指数升高。因此，对糖尿病伴高血压患者，AT1Ra有良好的适应证。

2.7 对脑神经血管保护作用：血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂除了降低血压，改善胰岛功能等外，还能降低脑卒中的发生率，减少脑缺血损伤，保护认知功能[17-19]。其通过血-脑屏障发挥增加脑血流量、改善炎性反应，抑制神经细胞凋亡。

2.8 用于肿瘤治疗：AngⅡ与AT1具有促进肿瘤细胞增殖并抑制肿瘤细胞分化的功能 。AT1拮抗剂可以通过降低肿瘤细胞数量和血管化作用，抑制肿瘤细胞的转移，或抑制血管内皮生长因子（VEGF）的生成释放，促进肿瘤细胞的凋亡[20-21]。

2.9 对原发性高血压患者血尿酸水平的影响：原发性高血压患者高尿酸症的发生率约为30%。大规模的循证医学证据证实，高尿酸血症是心血管疾病的独立危险因素。ARB可降低高血压患者血尿酸水平，其作用机制尚不明确，有研究表明是由于阻断AngⅡ介导的肾小球高压，也有研究指出主要是抑制尿酸在肾脏近曲小管的重吸收[22]。

综上所述，ARB有有效平稳降压、保护靶器官、治疗心力衰竭、逆转心肌肥厚等诸多方面的作用。其药理效应的优势及较少的不良反应充分展现了该药的广泛前景。