嗜铬细胞瘤与副神经节瘤基因组学新进展

综述 审校

嗜铬细胞瘤与副神经节瘤（phaeochromocytomas and paragangliomas，PPGLs）是遗传倾向最明显的肿瘤之一，虽大多数原发于肾上腺，但15%～20%肿瘤来源于肾上腺外。近年来，随着临床遗传学等基础学科研究的进展，对PPGLs基因组学的研究进入了一个崭新阶段。目前已确认有19种易感基因通过胚系或体细胞变异导致PPGLs发生［1］。遗传性PPGLs主要与von Hippel-Lindau（VHL）基因、转染期间重排（rearranged during transfection，RET）基因、1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）基因、琥珀酸脱氢酶B和D（succinic dehydrogenase，SDH）B和D（B/D）基因突变相关。PPGLs也可由部分较为罕见的基因突变所致，但不超过2%［2］，如SDHA/C、SDH复合体组装因子2（SDHAF2）、跨膜结构域蛋白127（TMEM127）、MYC相关因子X（MAX）、延胡索酸水合酶（FH）、苹果酸脱氢酶2（MDH2）基因等。由于肿瘤可因突变基因不同而表现出不同特征，因此PPGLs基因组学特点与患者的临床表现和随访管理有着密切的关系。本文将从研究进展、随访管理和辅助检查三个方面，对PPGLs基因组学研究的新进展进行综述。

1 PPGLs的基因组学研究进展

研究显示，VHL基因突变导致VHL综合征，RET突变引起2型多发内分泌肿瘤综合征（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2），NF1基因突变导致NF1，SDHB/D基因突变诱发家族性副神经节瘤［1］。而与SDHA/C、SDHAF2、TMEM127、FH等基因突变相关的PPGLs较少见，部分基因功能尚有待研究。

1.1 家族性肿瘤综合征

在PPGLs相关的家族性肿瘤综合征中，由RET、VHL和NF1突变引起的家族性肿瘤综合征最具特点。MEN2患者有40%～50%可发生PPGLs，发病高峰年龄为35～40岁。肿瘤多局限于肾上腺，常为双侧，恶性少见，主要分泌肾上腺素，可引起血浆、尿液甲氧基肾上腺素升高。由于导致MEN2的RET突变的PPGLs外显率较高，因此有必要对该致病基因进行筛查。与MEN2相似，NF1合并PPGLs患者的肿瘤主要局限于肾上腺，多为良性嗜铬细胞瘤，以产生肾上腺素为主。但NF1合并嗜铬细胞瘤患者不足5%。由于NF1基因序列较大，导致对PPGLs患者进行NF1基因筛查的可行性相对较低。与MEN2和NF1不同，表现为VHL综合征的PPGLs主要发生在肾上腺，几乎只产生去甲肾上腺素，约50%为双侧，7%可发生转移，发生PPGLs年龄大多在30岁之前，部分在10岁之前。而NF1和RET基因突变则发病较晚。同时，患儿发生双侧肾上腺病变或多灶病变的风险高于成年患者［3］。

1.2 家族性副神经节瘤综合征

家族性副神经节瘤综合征（familial paraganglioma syndrome，FPS）分为五型，通常发生于头颈部并具有多灶性特点，其发病与SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和琥珀酸脱氢酶辅助蛋白如SDHAF2基因突变有关，这些突变导致SDH活性丧失。除发生PPGLs外，FPS还与其他肿瘤如肾细胞癌、胃肠道间质瘤（gastrointes tinal stromal tumors，GISTs）和垂体腺瘤有一定相关性［4］。

1型FPS由SDHD突变引起，导致多发性头颈部副神经节瘤，少数肿瘤可位于胸腹腔、盆腔及肾上腺。SDHD突变是家族性头颈部副神经节瘤最常见的原因，具有高度的终生外显率，75%突变基因携带者在40岁前发病。突变基因为常染色体显性遗传模式，以父系遗传为主，母系遗传者多数保持终生无瘤生存。

2型FPS由SDHAF2突变引起，发生率＜1%，较为罕见［5］，主要为颅底和颈部副交感神经的副神经节瘤，发病年龄较小。与SDHD突变类似，SDHAF2突变源于双亲，但突变源于母系者大多保持终生无瘤生存。

3型FPS由SDHC突变导致，几乎均为头颈部副神经节瘤，偶尔可发生嗜铬细胞瘤和GISTs［6］。此型突变具有不完全外显率，患者主要特点是孤立性头颈部副神经节瘤，无本病家族史。

4型FPS由SDHB突变所致，以纵隔、胸腹腔、盆腔高转移风险的副神经节瘤为特点，头颈部和肾上腺PPGLs发生率较低。SDHB突变的外显率不高，25%～50%携带者可发生肿瘤［7］。鉴于转移风险较高且与部分散发病例相关，此型突变也应重视。

5型FPS与SDHA突变相关，可见于3%的散发性PPGLs中，该型突变也存在于约0.5%的正常人群，表明其外显率较低，遗传倾向的判断较为困难。

1.3 其他PPGLs易感基因

FH基因突变的患者易发生肾细胞癌和肾平滑肌瘤，偶可发生PPGLs。TMEM127和MAX基因同时突变常导致双侧肾上腺肿瘤，不足20%的TMEM127突变者有PPGLs家族史，平均确诊年龄为43岁。虽然PPGLs患者中MAX基因突变发生率仅约1%，但在有嗜铬细胞瘤家族史的患者中该比例显著增加。另外，还有部分突变基因可能引起罹患PPGLs风险增加，这些基因包括脯氨酰羟化酶1和2（PHD1和PHD2）、缺氧诱导因子2α（HIF2α/EPAS1）、驱动蛋白家族成员1B（KIF1B）和1型异柠檬酸脱氢酶（IDH1）。但是，这些基因突变主要是在体细胞或胚系中发现，其功能尚未明确［8］。

2 基因检测对PPGLs患者随访监测的意义

携带致病基因的患者和家庭成员，发生PPGLs和其他相关肿瘤的风险明显增加，应定期复查、持续监测，以便早期发现并及时处理。PPGLs的性质依突变基因的不同而有很大差异，因此根据受累基因制定个体化的随访监测方案十分重要。美国甲状腺协会（ATA）修订的甲状腺髓样癌处理指南中的随访监测方案，最适用于MEN2、NF1和VHL综合征患者［9］。然而，即使对于这几类综合征，该指南目前已不能满足实际需求［10］。

2.1 MEN2、NF1和VHL综合征的随访监测

MEN2和NF1发生的PPGLs几乎均为分泌肾上腺素的肾上腺嗜铬细胞瘤［11］。MEN2和NF1基因携带者的生化检测重点是甲氧基肾上腺素和去甲氧基肾上腺素，即使两者轻度升高或仅其中一项指标异常，发生肿瘤的可能也较大。对于MEN2和NF1患者，发生肿瘤的可能性更高，应进行以肾上腺为中心的影像学检查。由于外显率达50%且部分肿瘤可发生于儿童时期，建议从儿童时期MEN2患者每年进行PPGLs的生化监测。NF1基因PPGLs的外显率相对较低，部分NF1基因突变的PPGLs患者血压正常、无其他症状，因此有必要对当前ATA指南中有关NF1部分进行修改［12］。目前，建议NF1患者应从10～14岁开始，每3年进行1次PPGLs筛查［10］。VHL基因突变引起的PPGLs，多为分泌去甲肾上腺素肿瘤，瘤体通常较小，患者多无症状且血压正常。因此，除血压监测外，还应重视血浆或尿液去甲氧基肾上腺素变化。由于VHL综合征合并PPGLs年龄高峰为20～30岁，且患儿比例较高［13］，建议此类患者应从儿童时期开始PPGLs筛查，最佳年龄为5岁［13］。

2.2 SDHD和SDHB突变携带者的随访监测

对SDHD和SDHB突变携带者进行监测，可明确携带者发生恶性肿瘤的风险，及携带者基因组印迹与非功能性副神经节瘤的发病率差异［7，14］。由于肿瘤缺乏苯乙醇胺N-甲基转移酶（PNMT），SDHD和SDHB突变引起的PPGLs多不产生肾上腺素，生化检测应包括去甲氧基肾上腺素和甲氧酪胺。同时，这两类代谢物监测还可以发现部分头颈部副神经节瘤，研究发现此类肿瘤多无功能，常无法用其他生化检测发现且偶有SDHB和SDHD突变相关的无功能性胸腹腔、盆腔副神经节瘤报道，通常与转移性肿瘤有关［15］。因部分肿瘤在生化检测中表现为静默，建议对涉及SDHB和SDHD突变的随访监测计划还应包括定期影像学检查。

尽管有证据表明，SDHD突变的PPGLs的外显率高于SDHB突变，且在头颈部副神经节瘤更常见，但因SDHB突变发生恶性肿瘤的风险更高，反而需要加强监测［16］。血浆游离甲氧酪胺是目前可用于监测恶性PPGLs的唯一指标，对于SDHB突变和具有恶性肿瘤进展风险者十分重要。但尿甲氧酪胺检测对分泌多巴胺的PPGLs诊断价值有限［17］。通常SDHB和SDHD突变相关的PPGLs患者发病年龄较小，具有多灶性和复发性的特点，患儿发生转移的风险高于成年患者［18］。

SDHB和SDHD突变携带者需要从儿童时期开始监测，最迟7岁，应每年进行血浆游离去甲氧基肾上腺素和甲氧酪胺检测，可使用MRI检查以减少放射暴露，特别是对SDHD突变，进行影像学检查时应注意头颈部副神经节瘤的可能。

2.3 部分少见基因突变者的随访监测

SDHAF2、SDHA、SDHC、FH和MDH2突变导致的PPGLs罕见，无法制定个体化随访计划。由于所有携带者均有发生PPGLs的风险，因此应随访监测。目前的证据表明，SDHC和SDHA突变除导致发生头颈部副神经节瘤外，还可能发生胸腹腔肿瘤并偶有转移［19］。SDHAF2突变仅与头颈部副神经节瘤相关，应注意相关部位的影像学检查。另外，FH突变与转移性副神经节瘤相关，对于TMEM127和MAX突变者，则应包括血浆或尿中去甲氧基肾上腺素和甲氧基肾上腺素的监测。胚系正常的体细胞突变是散发性PPGLs的特点，此类患者的家庭成员发生PPGLs的风险并未增加，无需监测，但基因嵌合体患者除外。

虽然散发性PPGLs复发转移风险较低，且暂未发现患者家族成员有发生肿瘤的风险，但仍建议对于患者本人进行至少10年的随访监测［20］。通常，分泌肾上腺素的肿瘤在复发和转移时性质不会发生变化［21］。因此，有散发性PPGLs病史的患者随访监测时应考虑原发肿瘤的特点。

3 基因检测结果对影像学检查的影响

虽然生化与基因检测对PPGLs的筛查十分重要，但对SDH突变相关的PPGLs，如头颈部副神经节瘤和非功能性肿瘤，影像学检查也不可或缺。生化与基因检测结果有助于影像学检查的选择，可根据相关指标升高的幅度和分型对患病概率进行评估［15］，判断肿瘤大小、部位和转移的可能。需要强调的是，产生多巴胺的肿瘤常为SDH突变所致，发生转移性的可能性较大，进行影像学检查时要予以考虑，必要时应进行功能性核医学检查［22］。

对于肿瘤转移的患者，目前建议使用123碘-间碘苄胍（123I-MIBG）闪烁显像指导131碘-间碘苄胍（131IMIBG）放疗。然而，18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射体层扫描（PET）与123I-MIBG或其他PET配体（如18F-氟多巴胺）相比，对VHL和SDH突变者的原发性和转移性肿瘤均有较高的检出率，而123I-MIBG更依赖完善的儿茶酚胺摄取和储存系统。

研究发现，生长抑素受体配体可改进成像效果，如68镓-DOTATATE（68Ga-DOTATAT）用于复合PET/CT扫描成像［23］。该配体非常适用于检查和确定头颈部副神经节瘤和转移性肿瘤，特别是SDH突变的患者［24］。与68Ga-DOTATAT相比，18F-FDG的肿瘤摄取率更高，适用于转移性肿瘤［25］。SDHB、SDHD、VHL突变者的18F-FDG敏感性为100%，MEN2者仅为40%，而SDHB、SDHD、VHL突变者的123I-MIBG敏感性为80%，MEN2者却为100%。

4 结语

随着实验室检查技术的进步，PPGLs的基因组学研究较以往更加深入，生化和基因检测更为准确，PPGLs已成为较易检测的最具遗传倾向的肿瘤之一。通过对PPGLs基因组学-代谢组学-遗传学关系的研究，可以更好地理解其发病机制、实验室诊断、随访监测和治疗干预，也可为其他类似疾病的诊断与治疗提供借鉴。由于PPGLs是罕见的肿瘤，只有通过多学科密切合作，才能对患者实现最佳管理。作为多学科联系的枢纽，与临床遗传学结合的检验医学可能是将来此类疾病诊断与预后研究的主要突破点。