2018年美国ASCO年会晚期乳腺癌内分泌治疗进展

2018年6月1日至5日，第54届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥盛大召开。本届ASCO以“传递发现－扩展精准医学领域”为主题，共有来自78个国家的超过12 000份摘要在年会期间进行了现场展示，为来自全球的肿瘤领域专家学者企业人士提供了巨大的学术进展交流平台。本届会议报道了有关乳腺癌诊疗的很多重要研究发现和临床试验成果，尤其是晚期乳腺癌内分泌治疗的进展亮点频出，15篇口头报告中6篇聚焦内分泌治疗，102篇壁报摘要中有约30篇聚焦内分泌治疗。本文将对年会中的晚期乳腺癌内分泌治疗方面的最新进展进行概述。

1 晚期乳腺癌内分泌治疗现状

对于激素受体（hormone receptor，HR）阳性晚期乳腺癌患者，内分泌治疗是大多数患者的优先选择。然而，在第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）为主要治疗药物的传统内分泌治疗时代，一线内分泌治疗仅带来8～14个月的无进展生存时间（progression free survival，PFS）获益。而经过AI内分泌治疗，或一线内分泌解救治疗进展的患者，再次行AI治疗的PFS仅为3个月［1］。因此，如何延缓和逆转内分泌治疗耐药成为晚期乳腺癌内分泌治疗策略的研究热点。其中选择性激素受体下调剂（selective estrogen receptor downregulators，SERDs）药物氟维司群由于其独特的作用机制，使晚期HR阳性乳腺癌一、二线内分泌治疗的PFS有了显著提高，成为晚期HR阳性乳腺癌内分泌治疗的重要药物之一［2］。研究发现，内分泌治疗耐药可能与雌激素信号通路及其他信号分子之间的交叉影响，如细胞内第二信使通路（PI3K/AKT/mTOR信号通路）、细胞周期蛋白激酶通路（cyclin D1-CDK4/6信号通路）等有关［3-4］。因此针对以上两条信号通路的CDK4/6抑制剂以及PI3K抑制剂在多项研究中显示出能够延缓和逆转内分泌治疗耐药，从而显示出极大的临床研究前景和价值。本届ASCO口头报告中，最重要的4项晚期HR阳性乳腺癌内分泌治疗的临床研究试验药物CDK4/6抑制剂（A1000：MONALEESA-3研究；A1002：MONARCH-2研究）、PI3K抑制剂（LBA1006：SANDPIPER研究）和mTOR抑制剂（A1005：BOLERO-6研究），均为以上两大类药物。

2 CDK4/6抑制剂逆转内分泌耐药

HR阳性乳腺癌的增殖依赖于细胞周期蛋白D1，该蛋白激活CDK4/6通路，导致G1～S期的转录并且进入到细胞周期中。而CDK4/6通路的抑制剂，通过阻止细胞周期从G1期至S期的发展，达到抑制细胞增殖和DNA合成的目的［5］。在一线和二线内分泌治疗中，相继诞生的palbociclib、ribociclib和abemaciclib三个CDK4/6抑制剂联合内分泌药物的疗效（有效率和PFS）显著提高，彻底改变了以往内分泌治疗的效果［6-10］。

CDK4/6抑制剂联合氟维司群，在先前HR阳性乳腺癌患者的内分泌治疗进展中证实获得疗效［9］，但尚无研究评估CDK4/6抑制剂联合氟维司群对未经治疗的HR阳性/HER-2阴性、内分泌治疗时间＞12个月复发的晚期乳腺癌患者的疗效。本次大会有多篇摘要，对ribociclib作为CDK4/6抑制剂的代表性药物进行了探讨。既往在Ⅲ期临床试验MONALEESA-2研究［7］中，内分泌治疗联合ribociclib较单用内分泌治疗能显著延长绝经前、围绝经和绝经后的HR阳性/HER-2阴性的晚期乳腺癌患者的PFS。而本次大会上介绍的MONALEESA-3（Abs 1000）临床试验，则探讨了Ribociclib联合氟维司群在绝经后HR阳性/HER-2阴性的晚期乳腺癌患者中应用的疗效。该研究结果表明，与安慰剂+氟维司群相比，行Ribociclib+氟维司群治疗患者的PFS差异具有统计学意义及临床意义的改善（20.5个月vs.12.8个月；风险比为0.593；P＜0.001）；疾病进展风险降低41%。在亚组患者中，ribociclib治疗获益一致，ribociclib+氟维司群一线治疗中PFS延长（中位未达到月数vs.18.3个月；风险比为0.577；95%CI为0.415～0.802），二线治疗中患者的PFS也观察到获益（14.6个月vs.9.1个月；风险比为0.565；95%CI为0.428～0.744），总体上安全性可控，与上述的Ⅲ期临床试验中的ribociclib研究基本一致。因此ribociclib联合氟维司群可能成为HR阳性/HER-2阴性的绝经后转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者新的一线或二线治疗选择，这是第一项表明CDK4/6抑制剂联合氟维司群对MBC患者，及既往（新）辅助内分泌治疗完成后12个月复发患者的有效研究。

Abemaciclib作为CDK4/6抑制剂的另一种代表性药物，在本次大会上也有多篇摘要报道。既往报道已显示在HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者中，abemaciclib单药（MONARCH-1［8］）及联合氟维司群（MONARCH-2［9］）或联合AI（MONARCH-3［10］）治疗的疗效与耐受性。本次大会报道了MONARCH2（Abs 1002）研究中对绝经前/围绝经期乳腺癌患者的疗效和安全性数据。该研究表明，abemaciclib联合氟维司群和GnRH激动剂显著改善绝经前/围绝经期MBC患者的PFS（中位未达到月数vs.10.5个月，风险比为0.446）和客观缓解率（objective response rate，ORR），ORR为60.8%vs.28.6%。abemaciclib相关的腹泻不良反应事件通常是可预测（早期出现）、可管理（常规剂量的止泻药物及abemaciclib剂量减少）、可逆的。在abemaciclib联合氟维司群的基础上增加GnRH激动剂未观察到额外的不良反应，与其他abemaciclib研究一致［11-12］。因此abemaciclib联合氟维司群也可能成为HR阳性/HER-2阴性绝经后MBC患者新的一线或二线治疗选择。

3 mTOR-AKT-PI3KCA通路抑制剂逆转内分泌耐药

mTOR-AKT-PI3KCA通路与肿瘤生长、增殖和生存相关，该信号通路通常因PI3KCA基因获得性功能突变和（或）扩增而活化。PIK3CA编码PI3K-α的变体催化亚基［11］，40%ER阳性/HER-2阴性乳腺癌中检测到PIK3CA突变，ER和mTOR-AKT-PI3KCA通路存在信号交叉，起到抗肿瘤作用。

Taselisib（GDC-0032）是二代突变选择性PI3K抑制剂，本次大会报道了有关taselisib的SANDPIPER研究（LBA1006）初次结果分析。该研究是一项“taselisib+氟维司群”与氟维司群单药对比，治疗HR阳性/PI3KCA突变局部晚期或MBC患者的Ⅲ期临床试验。初次结果分析已达到首要研究终点，即taselisib联合氟维司群显著改善PIK3CA突变患者的PFS（研究者评估），中位PFS由5.4个月提高至7.4个月（风险比为0.70，P=0.003 7）。次要研究终点，包括ORR等显示出taselisib联合氟维司群有一致的改善，但OS终点数据尚未得到。进行的探索性PFS分析显示，在PIK3CA未突变的患者中，taselicib联合氟维司群仍有疗效（19.7%vs.14.7%），因此不能完全排除这部分患者人群的使用。taselisib联合氟维司群安全性可预期，其中最常见的不良反应是胃肠道的腹泻、恶心、肠炎、胃炎和高血糖，因不良反应导致的永久性停药在taselisib联合氟维司群组中比例为20.5%，较安慰剂组2.5%更高。该联合方案所挑战的可耐受性常导致治疗中断，对这部分患者的临床获益可能有限。

依维莫司（EVE）是口服雷帕霉素衍生物，通过变构效应与mTORC结合，抑制PI3K-mTOR通路［13］。既往报道的BOLERO-2研究中，“EVE+依西美坦（EXE）”较EXE单药治疗显著改善经非甾体类第三代芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗后，疾病进展的HR阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌患者的中位PFS（7.8个月vs.3.2个月，风险比为0.45，95%CI为0.38～0.54）［12］。卡培他滨（CAP）为新型口服抗肿瘤药物，既往CAP单药治疗HER-2阴性晚期乳腺癌的中位PFS为4.1～7.9个月。主要研究终点为研究者评估PFS的风险比（EVE+EXE组vs.单药EVE组），次要研究终点包括评估EVE+EXEvs.单药CAP的PFS风险比、OS、ORR和药物安全性等。研究结果表明，EVE+EXE组中位PFS（8.4个月）与BOLERO-2研究的中位PFS（7.8个月）一致，EVE+EXE组比单药EVE组（中位PFS为6.8个月）降低疾病进展或死亡风险26%（风险比为0.74）；单药EVE组治疗中位PFS显著长于既往小样本Ⅱ期临床试验的结果（中位PFS为3.5个月），EVE+EXE组未发生新的不良反应事件，CAP组与EVE+EXE组的中位PFS具有显著性差异（9.6个月vs.8.4个月），可能由于CAP组基线不平衡和潜在的信息删失较多，且CAP组中位PFS与既往研究中的中位PFS数据不一致（4.1～7.9个月），因此BOLERO-6结果的解释必须考虑样本量以及开放性研究设计的局限性。尽管该研究有一定的局限性，但仍能从分析中得出EVE+EXE相对单药EVE治疗使患者PFS获益，在同样治疗背景下，建议继续使用联合方案，EVE+EXE的风险获益与BOLERO-2研究的结论一致。

4 结语

综上所述，作为“逆转或延缓耐药”治疗的CDK4/6抑制剂、mTOR抑制、PI3K抑制剂等靶向药物，显著改善了HR阳性晚期乳腺癌患者的PFS。此外MONALEESA-3、MONARCH-2、SANDPIPER 3项研究的对照组均为氟维司群，且在MONALEESA-3研究中，氟维司群单药一线治疗的PFS达到18.3个月。可见作为首个SERDs药物氟维司群在HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗中的重要地位。口头报告的4项内分泌联合靶向治疗的研究结果显示，晚期乳腺癌内分泌治疗策略的变化趋势从单药TAM、AI，到氟维司群，再到内分泌联合靶向治疗的新模式，改善和造福HR阳性晚期乳腺患者的生存。