中国蒽环类药物治疗白血病专家共识

吕跃 侯 健 纪春岩 金 洁 胡建达 罗建民 方美云 李 艳 江 明 白 海 张广森杨同华 李文倩 陈国安

蒽环类药物（anthracyclines）是在肿瘤内科治疗发展历程中具有里程碑意义的药物，也是霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）化疗的基本和重要药物，得到广泛应用，即使在靶向治疗、免疫治疗等新疗法不断出现的今天，仍然是很多实体肿瘤和血液淋巴系统恶性肿瘤的基础性治疗药物。为了进一步规范蒽环类药物在肿瘤治疗中的合理应用，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织专家制定了系列的《中国蒽环类药物治疗恶性肿瘤专家共识》，包括《中国蒽环类药物特性专家共识》《中国蒽环类药物治疗淋巴瘤专家共识》《中国蒽环类药物治疗白血病专家共识》《中国蒽环类药物治疗乳腺癌专家共识》《中国蒽环类药物治疗泌尿系统恶性肿瘤专家共识》《中国蒽环类药物应用心脏毒性处理专家共识》等。这些专家共识将陆续发表，本文是《中国蒽环类药物治疗白血病专家共识》。

蒽环类药物是一类对白血病具有高效作用的抗癌药物，主要有柔红霉素（daunorubicn，DNR）、去甲氧柔红霉素（idarubicin，IDA）、米托蒽醌（mitoxantrone，MIT）等。

1 蒽环类药物在白血病治疗中的应用

白血病是造血干细胞恶性克隆性疾病，完全消除白血病恶性克隆有望根治该病。过去三十年，对年轻的急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者（年龄<60岁）以及一些老年AML患者诱导缓解治疗主要指7天连续输注阿糖胞苷联合蒽环类药物3天，即所谓的“7+3”方案［1-3］。多个随机临床研究比较了去甲氧柔红霉素与柔红霉素联合阿糖胞苷诱导治疗［2-5］，柔红霉素剂量为45～50 mg/m2，去甲氧柔红霉素剂量为12～13 mg/m2，但Reiffers等［6］的研究中IDA剂量为8 mg/（m2·d）连续5天。各个研究表明，在非老年患者中，去甲氧柔红霉素组完全缓解（com⁃plete response，CR）率优于柔红霉素组。米托蒽醌主要用于复发难治性白血病以及白血病的巩固和维持治疗［7］。

针对成人急性淋巴细胞白血病（acute lymphocyt⁃ic leukemia，ALL）的诱导治疗都是基于长春新碱、蒽环类抗生素和强的松的“骨架”而组成的［8-10］。单纯长春新碱和强的松联合治疗能够诱导35%～65%的完全缓解率。在此基础上添加蒽环类药物，能够使完全缓解率升至均78%。其中柔红霉素是最常使用的一种蒽环类药物。关于蒽环类药物的给药方案仍具有争议。最常用的两种方案就是每个疗程中每周1次，或者每个疗程中每天1次连用3天。虽然没有任何随机研究来阐述强化诱导治疗的作用，但是目前几乎所有的诱导方案都包含了L-门冬酰胺酶或环磷酰胺。门冬酰胺酶并不影响CR率，但是可能会延长无白血病生存期。环磷酰胺同样不能提高CR率，但是可能会改善患者的缓解质量。因此，标准的诱导治疗方案可以为4药联合（长春新碱、强的松、蒽环类药物、环磷酰胺或L-门冬酰胺酶），或者5药联合（长春新碱、强的松、蒽环类药物、环磷酰胺和L-门冬酰胺酶）。Hyper-CVAD方案是另外一个常用的治疗成人ALL的方案。没有研究数据表明哪种方案会优于另外一种方案。

在初诊的慢性淋巴细胞白血病（chronic lympho⁃cytic leukemia，CLL）患者，蒽环类药物为基础的化疗方案［11］，如CHOP（环磷酰胺，吡柔比星，长春碱，强的松）方案或者CAP方案（环磷酰胺、阿霉素、强的松）一线治疗CLL有58%～72%的总有效率。然而，在初治的CLL患者，两个方案同单药嘌呤类似物氟达拉滨相比，在诱导有效率、缓解持续时间、总生存及不良反应并没有优势。目前，蒽环类药物为基础的化疗方案已经不再作为未经治疗的CLL患者的单一治疗选择。CHOP方案与单克隆抗体利妥昔单抗的联合用药仍然是转化型CLL的一个有效的治疗方案。

目前复发CLL的挽救治疗无标准方案。晚期复发的患者（传统单药化疗缓解持续时间>1年或者当前的免疫化疗缓解持续时间>2年），可以重复原治疗方案。患者缓解期短，早期复发的患者需更换方案治疗。蒽环类药物表柔比星同氟达拉滨（FE）联合应用对复发的CLL患者有显著的疗效，但是并不优于FC方案。先前接受嘌呤类似物为基础的化疗或者免疫化疗的患者使用单药苯丁酸氮芥疗效差。苯达莫司汀单药或者与细胞增殖抑制药物联合应用对复发、难治的CLL有效。依鲁替尼（ibrutinib）在对复发CLL临床实验中表现出良好的治疗效果，为慢性淋巴细胞白血病的挽救治疗提供了新的治疗方法［11］。

2 蒽环类药物的应用选择及注意事项

2.1 柔红霉素

柔红霉素为周期非特异性抗肿瘤药，作用机制在于干扰细胞的核酸合成过程，能直接与DNA结合，阻碍DNA合成和依赖DNA的RNA合成反应。在血液肿瘤的临床治疗上主要用于AML和ALL，最大累积剂量为600 mg/m2。

2.1.1 不良反应 1）骨髓抑制：贫血、粒细胞减少、血小板减少、出血。2）心脏毒性：可引起心电图异常、心动过速、心律失常；严重者可有心力衰竭，总给药量超过25 mg/kg时可致严重心肌损伤，静注太快时也可出现心律失常。3）胃肠道反应。4）肝肾损伤。5）局部反应：漏出血管外可导致局部组织坏死。

2.1.2 注意事项 1）有引起骨髓抑制，心脏毒性等严重不良反应的情况，应特别观察患者状况，定期进行临床检查（血液检查、肝肾功能、心肌功能检查等）。2）有感染、出血倾向或病情恶化，应慎用。3）本药只能用于静脉注射或滴注，防止药液漏出血管外，以免引起组织损坏和坏死。4）与酸性或碱性药物配伍易失效。

2.2 去甲氧柔红霉素

IDA是DNR的衍生物，是一种新的蒽环类抗生素，与DNR不同的是C4位上没有甲氧基，具有疗效高、心脏毒性低，且可口服等优点。多种肿瘤细胞系体外实验表明，IDA细胞毒作用强于DNR或ADM，且与其他蒽环类抗肿瘤药物无交叉耐药。在血液肿瘤的临床治疗上主要用于AML、ALL、慢性粒细胞白血病加速期或急变期。可采用单独给药，或与其他药物联合，最大累积剂量为93 mg/m2。

2.2.1 不良反应 1）骨髓抑制：为剂量限制性毒性，另可出现贫血症状。2）胃肠道反应。3）心脏毒性：表现为心电图改变，心律失常等。4）脱发。5）注射时漏出血管外可引起严重的局部组织坏死，另可出现肝肾功能损害及神经毒性。

2.2.2 注意事项 1）用药期间，应定期复查血象、肝肾功能、心电图及心脏功能。2）曾接受过蒽环类的复治病例，以前化疗中出现过的心脏毒性者、有纵隔或心包放疗史者，使用该药物均可导致心功能障碍。3）过量使用该药物，患者24 h内可出现心脏急性毒性反应，1～2周内产生严重骨髓抑制。

2.3 米托蒽菎

米托蒽醌为蒽醌类抗肿瘤药，通过与DNA反应而产生抗肿瘤作用，但其作用机制尚未完全阐明。该药物缺乏细胞周期特异性。在血液肿瘤的临床治疗上主要用于恶性淋巴瘤和各种急性白血病，最大累积剂量为140～160 mg/m2。

2.3.1 不良反应 1）中度骨髓抑制，主要是白细胞和血小板减少，为剂量限制性毒性。2）心脏毒性，可有心悸、早搏及心电图异常等，其发生与总剂量有关，总剂量超过140～160 mg/m2时，心肌损害加重。在用过阿霉素，纵隔部位接受过放射治疗或原有心脏疾病的患者，总剂量不宜超过100～120 mg/m2。该药物发生心力衰竭的最低剂量为55～255 mg/m2，发生在左心室排血量减少的最低剂量为21～150 mg/m2。在使用阿霉素总剂量超过350 mg/m2的患者，应在严密观察下使用该药物，总剂量超过450 mg/m2的患者不宜再用。3）可有恶心、呕吐等消化道不良反应。4）静脉滴注药液外溢时，会发生严重局部不良反应。

2.3.2 注意事项 1）用药期间应密切随访血象、肝肾功能、心电图，必要时还需测定左心室排血量、超声心动图等。2）有心脏疾病、用过蒽环类药物或胸部放射治疗的患者，应密切注意心脏毒性的发生。3）不宜行鞘内注射，可能会引起截瘫。4）该药物不能与其他药物共同滴注。

3 蒽环类的不良反应防治

蒽环类药物有很多不良反应，主要不良反应有骨髓抑制和心脏毒性。骨髓抑制，主要是白细胞和血小板减少，为剂量限制性毒性。在白血病治疗骨髓抑制是一个必要的过程，无需预防，关键是如何安全恢复到正常状态。根据患者的具体情况可以考虑给予支持治疗（提供无菌病床、输血等）、应用免疫增强药物和应用促进白细胞和血小板增长的药物，必要时合理的预防性使用抗生素等，使患者的骨髓抑制尽快的恢复到正常状态。

蒽环类药物心脏毒性的防治，历来都是十分重要的。蒽环类药物引起心脏毒性有3种不同类型：急性或亚急性心脏损伤、慢性心脏毒性、迟发性心脏损伤。对蒽环类药物所致心脏毒性在临床上要给予监测，主要有心电图、超声心动图、心内膜活检、血清心肌肌钙蛋白及脑利钠肽测定等。蒽环类药物心脏毒性的防治目前主要是限制蒽环类药物累积剂量，改变给药方法，使用脂质体蒽环类药物及使右丙亚胺。右丙亚胺也叫右雷佐生（dexrazoxane），为一种乙烯二胺四醋酸哌嗪衍生物，具强大的铁螯合作用，可螯合游离铁和从蒽环类金属复合物中夺取金属离子，增加金属离子的排除。蒽环类药物的心脏毒性与自由基形成有关，自由基在铁存在下于心脏中充当氧化剂，而该药物的络合作用可有力地阻断阿霉素-Fe3+复合物的形成以及由他引起的脂质过氧化。该药物与阿霉素-Fe3+复合物形成三元复合物，利用较大的空间位阻效应阻断阿霉素-Fe3+引发自由基的生成，进而减少心脏毒性。在临床上考虑应用的还有丙丁酚或钙拮抗剂。注射用氨磷汀为正常细胞保护剂，以往主要用于各种癌症的辅助治疗，在进行化疗前应用该药物，可明显减轻化疗药物所产生的肾脏、骨髓、耳及神经系统的毒性，而不降低化疗药物的药效。一些研究结果认为还氨磷汀可能具有抵抗蒽环类药物心脏毒性的作用，其机制有待进一步研究。

专家组成员

组长

侯 健 上海交通大学医学院附属仁济医院

委员

纪春岩 山东大学齐鲁医院

金 洁 浙江大学附属第一医院

胡建达 福建医科大学附属协和医院

罗建民 河北医科大学第二医院

方美云 大连医科大学附属第一医院

李 艳 中国医科大学附属第一医院

江 明 新疆医科大学第一附属医院

白 海 兰州军区兰州总医院

张广森 中南大学湘雅二医院

杨同华 云南省第一医院昆华医院

李文倩 青海省人民医院

陈国安 南昌大学第一附属医院

执笔人：

吕 跃 中山大学附属肿瘤医院

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