碳纳米材料在癌症诊疗中的应用进展

王世材 综述，于世平 审校

(山西医科大学第二医院介入治疗科，山西 太原 030001)

癌症严重威胁着患者的生命健康。2025年癌症新增病例将达2 000万人，且东亚地区人数最多[1]。防治癌症的关键在于早期发现、诊断和有效治疗。临床治疗癌症的方法主要有手术切除、放射治疗、化学治疗及肿瘤消融等[2]。手术治疗创伤较大，相应并发症较多；放射治疗一定程度上可损伤正常组织[3]；消融技术尚无足够循证医学证据；化学治疗作为癌症治疗不可或缺的手段被广泛关注，但由于抗肿瘤药物本身的毒性及复杂性，可损害人体正常细胞，同时损伤免疫系统，导致人体免疫能力降低。纳米技术在肿瘤示踪和靶向治疗中的应用，为癌症的诊断和治疗提供了新方法[4]。与有机纳米材料相比，碳纳米材料光热性能好；与其他无机纳米材料相比，碳纳米材料密度低、化学稳定性好、原料价格低廉易得、毒性低及细胞穿透力强，已成为药物载体研究的热点。本文就不同种类碳纳米材料在癌症诊疗中的应用进展进行综述。

1 碳纳米管

碳纳米管结构独特、安全高效，在生物医学的研究中不断发展进步[5-6]。碳纳米管包括单壁碳纳米管和多壁碳纳米管。有学者[7]将单壁碳纳米管与锌酞菁(光动力治疗剂)结合形成复合体，并比较复合体与锌酞菁单体的肿瘤抑制作用，结果表明复合体可杀灭约77%的肿瘤细胞，锌酞菁单体可杀灭约44%的肿瘤细胞。此外，有学者[8]发现将阿霉素装载至单壁碳纳米管，利用肿瘤细胞与正常组织细胞微环境的不同，调节pH值控制药物释放科更精确地杀死肿瘤细胞。

有学者[9]合成了官能化葡糖胺-多壁碳纳米管复合体，发现复合体可与肿瘤细胞过度表达的葡萄糖转运蛋白相结合；且复合体滞留在血液循环中的时间较未经修饰的葡糖胺更长，在乳腺肿瘤细胞中的累积效果更好，且正常组织中滞留时间更短，具有良好的靶向性，有利于早期诊断癌症。Anbarasan等[10]制备出负载阿霉素的多壁碳纳米管复合体，并观察载药复合体在不同pH值(pH=5.8和pH=7.4)磷酸盐缓冲液中的释放情况，结果显示复合体在pH=5.8的缓冲液中药物释放更明显。阿霉素与多壁碳纳米管复合体具有在肿瘤附近酸性微环境中效释放的特性，有助于增强局部药物疗效，降低全身毒性。

2 碳量子点

碳量子点是一类人工制造的新型半导体纳米材料，具有粒径小、波长范围窄、荧光时间长及光化学稳定性好的特点[11-12]；其合成方法包括电泳法、化学消融、微波加工及水热法等。水热法操作简单高效、成本低及产率高，且壳聚糖、明胶、海藻酸钠及食用淀粉等材料价格低廉、易得，能为水热法提供高效环保的合成前体[13]。

在细胞成像实验中，荧光探针需要良好的荧光效能及生物相容性。有学者[14]以D-葡萄糖和L-天门冬氨酸为原料合成碳量子点复合体CD-ASP，体外实验发现复合体对脑胶质瘤细胞具有良好的靶向性；动物体内实验进一步证实复合体在小鼠胶质瘤中聚集浓度比正常脑细胞高，提示复合体具有肿瘤选择性，可定位肿瘤，并可作为生物标记成像的工具。

碳量子点也可介导肿瘤光动力疗法，通过光化学、光生物学反应对肿瘤进行诊断治疗。Fowley等[15]将碳量子点-原卟啉复合体注射至小鼠体内(复合体组)，以未注射复合体的小鼠为对照组，采用双光子激发介导肿瘤光动力治疗，治疗后4天复合体组的肿瘤比治疗前缩小60%，而对照组肿瘤增长65%；治疗后13天复合体组肿瘤仍比治疗前小，而对照组肿瘤增长了160%。此外，与重金属量子点相比，碳量子点在体内毒性低，不良反应较小。Beack等[16]将碳量子点与透明质酸和Ce6(一种光敏剂，可产生单线态氧、杀灭癌细胞)结合形成碳量子点复合体，与未结合碳量子点的Ce6相比，复合体产生的单线态氧更多、光动力疗效更显著，对肿瘤的抑制作用更好。透明质酸与受体结合，介导细胞对载药复合体的内吞，克服了游离Ce6水溶性差及特异度低的特点，在黑色素瘤治疗中其抑制肿瘤效果良好。

Zeng等[17]发现以柠檬酸和尿素为前体合成的绿色荧光碳量子点富含羧基，对多数细胞系无毒，且可与阿霉素等抗癌药物表面的氨基形成氢键，构成载药复合体。该复合体在生理pH值保持正常形态，在肿瘤周围酸性环境下解离，可将阿霉素释放至肿瘤附近。故利用癌细胞与正常细胞之间pH值的差异性，该复合体对肿瘤具有一定的靶向性。联合碳量子点的荧光特性，可进一步提高诊疗肿瘤的水平。

3 氧化石墨烯

氧化石墨烯是石墨烯的衍生物，结构独特，具有优异的机械及光电性能。经过官能化的石墨烯有利于负载药物；纳米载药复合体可承载特异性肿瘤抗体，并可更好地使复合体结合至肿瘤细胞，将化疗药物高效输送至病灶[18-20]。研究[21]显示，采用电化学纳米生物传感器联合氧化石墨烯复合体可直接检pH测实际临床样品中的血浆miR-155(一种致癌miRNA，在致癌过程中过度表达，可作为癌症诊断、分期、进展和预后的标志物)，与常规血浆miR-155定量方法相比，该方法成本低、效率高，有助于临床早期诊断乳腺癌。 Zhang等[22]采用氧化石墨烯联合肝素等其他材料，并负载阿霉素形成载药复合体对大鼠进行药物代谢动力学研究，发现复合体的缓释性良好，肿瘤治疗效果较阿霉素更佳，且可降低阿霉素的心脏毒性和氧化石墨烯的肺毒性。也有学者[23]发现氧化石墨烯复合体可与肿瘤细胞表面脱唾液酸糖蛋白受体特异性结合，药物负载率可达85%，提示复合体抑制肿瘤效果显著。

4 碳富勒烯

碳富勒烯是碳的一种同素异形体，有独特的光电化学性质，光敏化作用后可产生活性氧，有效杀死癌细胞且对正常组织毒性较低，在肿瘤药物载体研究及光动力疗法中引人注目[24]。Magoulas等[25]通过将碳富勒烯聚乙二醇化修饰，再与阿霉素结合形成载药复合体，观察复合体在磷酸盐缓冲液(pH=7.4)和MCF-7癌细胞(一种人乳腺癌细胞)裂解物中的释放情况，采用WST-1试剂分析阿霉素及复合体对肿瘤细胞增殖的影响(细胞增殖越多、越快，试剂颜色越深；细胞毒性越大，试剂颜色越浅)，结果表明：与磷酸盐缓冲液相比，载药复合体在癌细胞裂解物中的释放更加显著；与未经修饰的阿霉素相比，载药复合体对肿瘤增殖细胞的抑制作用更强，抗肿瘤效果更明显。

5 介孔碳纳米球

介孔碳纳米球由于密度低、比表面积大及细胞穿透能力强的特性，已成为纳米医学领域中的理想载药平台。随着对介孔纳米材料在粒径和孔径上的控制、材料功能学等方面研究的不断完善及比表面积高、孔径大、直径小及毒性低的介孔碳纳米材料的出现，介孔碳纳米球的应用将更加广泛[26-27]。 Zhang等[28]制备出葡萄糖基介孔碳纳米球，并采用吸收、溶剂扩散及高压均质化的方法将SNX-2112(一种双疏性抗癌剂)负载到介孔碳纳米球上，药物负载率可达42.7%。通过葡萄糖转运蛋白介导复合体的运输，可使复合体稳定通过细胞膜并被癌细胞摄取，药物在体内的作用时间延长，与未结合介孔碳纳米球的SNX-2112相比，癌细胞对复合体的摄取更显著，药物治疗效果更好。

6 小结

碳纳米材料种类丰富，作为抗肿瘤药物靶向治疗的载体，密度低、化学稳定性好及原料价格低廉易得，且在体内循环时间长、毒性低。经过修饰的碳纳米材料能够与化疗药物及靶向肿瘤细胞特异性受体的分子探针结合，形成纳米载药复合体，通过控制药物在肿瘤细胞部位的靶向释放，有助于抗癌药物局部浓聚，从而提高疗效，减轻其他组织的不良反应，并有望减少药物剂量。复合体拥有优良的细胞穿透能力，可通过毛细血管被肿瘤细胞吸收；同时，利用肿瘤的被动靶向性(肿瘤内选择性滞留效应)可达到更好的治疗效果，在此基础上改变给药途径可进一步增强局部疗效及降低全身毒性。尽管碳纳米材料作为抗肿瘤药物载体的研究不断完善，但仍需继续深入探究其在生物体内对肿瘤的抑制作用及分布代谢情况。

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