儿童链球菌中毒性休克综合征1例并文献复习

韩书珍， 俞 蕙， 叶颖子， 陈伟明， 陆铸今

儿童链球菌中毒性休克综合征（streptococcal toxic shock syndrome，STSS） 主要是由A 群链球菌（ group A streptococcal，GAS）即化脓链球菌（Streptococcus pyogenes）引起的罕见且严重的侵袭性感染性疾病，儿童发病率低，早期表现可无特异性，但可迅速出现休克、多脏器功能衰竭，病死率高，须引起儿科医师的高度重视。现对上海复旦大学附属儿科医院收治的1例STSS患儿的临床资料进行回顾性分析，并进行文献复习，旨在加强儿科医师对STSS的认识。

1 材料与方法

1.1 病例资料

患儿女，11岁。因“右大腿血管瘤十余年，发热、右腿疼痛3 d伴抽搐1次”于2015年1月19日入我院。患儿3 d前出现发热，具体体温不详，伴右大腿肿胀、疼痛，右下肢活动受限，不能行走，次日出现全身性抽搐，持续约2 min，收住当地儿科ICU（PICU）。查右大腿MRI示右大腿外侧肌群可见一巨大占位性病变，血炎性指标明显升高[白细胞（11.50～33.37）×109/ L，中性粒细胞比例0.86～0.98，C反应蛋白（CRP）＞100 mg/ L，降钙素原（PCT）67.37 ng/mL]，血红蛋白58.2 g/L；高度怀疑右大腿外侧血管瘤，外院给予抗感染等治疗效果不佳转诊至我院，收住PICU。既往有“室间隔缺损修补术”，余无特殊病史。

1.1.1 入院查体 血压115/45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神清，反应尚可，面色尚红润，颈稍抵抗，呼吸规则，双肺呼吸音粗，未及明显啰音；心音中等，律齐，心率145次/min，胸骨左缘第2～3肋间可闻及Ⅱ级收缩期杂音。腹部平软，肝脾不大，右侧腹部及剑突下有压痛，无肌紧张及反跳痛，肠鸣音正常。右侧下肢根部可见红肿，局部皮温升高，右下肢肿胀、触痛明显，活动受限。双侧大腿根部腿围分别为左侧为38.5 cm，右侧47.0 cm，右下肢不能抬离床面，余肢体肌力、肌张力可。四肢肢端暖，毛细血管充盈时间＜3 s，双侧巴氏征（-），布氏征、克氏征未查（患儿疼痛不能配合完成）。

1.1.2 辅助检查 血常规、CRP：白细胞及CRP升高，以中性粒细胞为主，伴有贫血及血小板降低；血生化：存在肝肾功能异常及低蛋白血症；凝血功能障碍；抗“O”试验、红细胞沉降率及PCT异常升高。脑脊液常规、生化、培养均正常，血清支原体IgM抗体（-），外周血T细胞抗原刺激试验（T-SPOT）（-），外周血EB病毒（EBV）-DNA（-）、单纯疱疹病毒（HSV）-DNA（-），血培养（-）、脑脊液培养（-），免疫球蛋白、CD系列、中性粒细胞功能正常，动脉血血气分析血乳酸2.6 mmol/L，余正常。影像学检查：X线胸片示右下肺渗出，双侧少量胸腔积液；右大腿B超示肌层内实质不均质占位，肌层肿胀增厚，内见积液，局部软组织层肿胀增厚，结构模糊；右大腿MRI示中上段前外侧富血供占位，软组织弥漫性异常信号，右侧股骨髓腔内信号不均；多普勒超声心动图：室间隔缺损修补术后无分流，左室内径增大，肺动脉内径增宽，二尖瓣、三尖瓣轻度返流。头颅CT无异常。腹部MRI示双肾增大伴异常信号，脾脏内异常信号，肾周脂肪间隙模糊，腹腔积液，侧腹壁及脊柱旁肌肉组织内异常信号（水肿可能），附见两侧胸腔积液伴两下肺渗 出。

1.1.3 诊治经过 入院后患儿血压进行性下降，最低至85/46 mmHg，伴有心率增快至150次/min，出现休克表现，给予多次扩容及去甲肾上腺素等血管活性药物，3次持续性血液净化（continuous renal replacement therapy，CRRT）。美罗培南、万古霉素联合奥硝唑抗感染，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎；注射用磷酸肌酸钠、注射用还原型谷胱甘肽、奥美拉唑、低分子肝素钙注射液、低分子右旋糖酐、甘露醇对症治疗；并给予白蛋白、静脉丙种球蛋白、悬浮红细胞等支持治疗。其间结合患儿右大腿MRI的影像资料，请骨科会诊后给予局部穿刺抽取脓液，继续抗感染及抗炎治疗后局部红肿热痛逐渐消退。2次送检穿刺液培养结果均为GAS，药敏结果为青霉素、头孢丙烯、万古霉素、左氧氟沙星敏感（S），克林霉素、红霉素、四环素耐药（R）。上述治疗10 d后患儿病情稳定转入感染科，根据上述药敏结果抗生素降级为头孢曲松联合青霉素治疗1周好转出院，出院时患儿右下肢可抬离床面，出院后继续口服头孢丙烯2周。出院后1个月门诊随访，患儿可借助外力下地行走。

最后诊断：STSS；蜂窝织炎（右侧大腿）；肺炎伴胸腔积液；中毒性脑病；血管瘤。

1.2 方法

使用中文数据库维普、万方、中国知网及英文PubMed数据库，分别以“链球菌中毒性休克综合征”“儿童”和“streptococcal toxic shock syndrome”“children”“case report”作为关键词和检索词，检索1996年1月1日－2017年5月1日的文献，对文献病例资料进行总结。

2 结果

2.1 国内病例资料

检索出国内相关文献5篇6例STSS[1-5]，加上本病例共有7例，年龄在15个月至13岁，3岁以下儿童1例，3～10岁儿童4例，＞10岁儿童2例，均有发热、皮疹，并快速进展出现休克，其中4例伴有呼吸衰竭，给予呼吸机支持。治疗以头孢菌素联合万古霉素为主，4例患儿需用血管活性药物，3例患儿使用丙种球蛋白，3例患儿行CRRT治疗，3例患儿使用糖皮质激素，5例有创机械通气。3例死亡，其中2例在入院24 h内死亡。

2.2 国外病例资料

共检索出27篇相关文献[6-32]，确诊报道STSS 38例，年龄在40 d至18岁。其中1996－2000年仅报道4例，2001－2017年报道34例，3岁以下儿童占21.1%（8例） ，3～10岁儿童占52.6%（20例），＞10岁儿童占26.3%（10例）。38例患儿中除2例出现低体温，其余均有发热，且以呼吸道（咽炎）或消化道（腹痛、腹泻、呕吐）症状及皮肤软组织感染为主要表现，此外还发现有3例水痘，2例川崎病，1例新生儿大疱性脓疱病，1例胰腺炎，1例传染性单核细胞增多症；1例淋巴组织细胞增生症。38例患儿均有休克，凝血功能障碍23例（60.5%） ，肝功能异常19例（50.0%），胃肠功能障碍18例（47.4%），神经系统功能障碍14例（36.8%，其中1例为脑干功能障碍），呼吸衰竭12例（31.6%） ，急性肾衰竭10例（26.3%），心肌损害9例（23.7%），坏死性筋膜炎4例（10.5%），横纹肌溶解2例（5.3%），急性肝衰竭、肝性脑病1例（2.6%）。治疗以头孢菌素联合克林霉素，或联合万古霉素为主，18例（47.4%）患儿需应用血管活性药物维持血压，7例（18.4%）患儿使用丙种球蛋白，10例（26.3%）患儿需输注血制品，6例（15.8%）患儿行CRRT治疗，3例（7.9%）患儿使用糖皮质激素，有创机械通气患儿12例（31.6%）。16例患儿死亡，病死率42.1% ，其中14例在入院24 h内死 亡。

3 讨论

1993 年美国疾病预防控制中心重症链球菌感染工作组制定了STSS 的诊断标准[33]。确诊病例：指从正常无菌部位分离出GAS，具有低血压的临床表现，并具有以下严重临床表现中2项以上者，包括肾功能不全，凝血功能障碍，肝脏损伤，急性呼吸窘迫综合征，全身性斑丘疹，软组织损伤。疑似病例：指从非无菌部位分离出GAS而无其他病原学依据，具有低血压的临床表现，并且具有以下严重临床表现中2项以上者，包括肾功能不全，凝血功能障碍，肝脏损伤，急性呼吸窘迫综合征，全身性斑丘疹，软组织损伤。

本例患儿既往有“室间隔缺损修补术”，否认近期手术外伤史。此患儿早期出现发热、右腿疼痛，并迅速出现蜂窝织炎、低血压及休克表现和多脏器功能损伤，包括肝肾功能异常、心肌损害、凝血障碍等，结合双份穿刺液培养示GAS，确诊为STSS。故而对于发热、软组织肿胀，早期进展为休克者应高度警惕STSS。

STSS 可发生于任何年龄，成人患者常先有皮肤和软组织感染，儿童患者通常是呼吸道感染，并且多发生于健康儿童。也有研究报道外科手术史、创伤、水痘、非甾体类抗炎药、糖尿病、早产儿、先天性心脏病、使用免疫抑制剂为其易感因素[34]。检索中外文献的报道显示，3岁以下儿童占20.0% ，3～10岁儿童占53.3%。

STSS发病率近年来虽然有所升高，但该病仍然是少见病，国内报道不多。STSS早期表现并无特异性，可以发热、皮疹起病，亦可表现为呼吸道（咽痛）或消化道（腹痛、呕吐、腹泻）症状，或者皮肤软组织感染等。本例患儿以发热、右大腿肿胀行走困难及抽搐起病，但病程早期迅速进展为休克，回顾其临床及实验室特点符合STSS诊断。

STSS的发病与超抗原介导的免疫反应有关。超抗原是一些细菌的外毒素和病毒编码的蛋白质分子，它的一端与抗原呈递细胞上的Ⅱ类分子相结合，另一端识别T细胞表面受体（TCR）的Vβ片段，不需加工处理就能激活比普通抗原更多的T细胞，最终引起细胞因子的大量释放。M1蛋白、M3蛋白和链球菌致热性外毒素（streptococal pyrogenic exotoxin，SPE）等均可作为超抗原。SPE作为超抗原可刺激宿主细胞产生肿瘤坏死因子和白介素-1，并可诱导产生白介素-6，此类细胞因子可引起低血压，甚至休克、白细胞在毛细血管内停滞、微血管损伤及多个脏器衰竭。另外，其他的一些毒力因子如肽聚糖、脂磷壁酸和灭活的链球菌，它们能够促使单核细胞产生肿瘤坏死因子-α。尽管对于STSS致病机制方面的认识在不断提高，但是有效干预措施仍不能改变疾病的严重程度。因此，STSS中侵袭性GAS感染疾病的病死率仍然很高。欧洲的一项大样本研究表明，STSS患者中侵袭性GAS感染患者的病死率为 44%，而非STSS患者中侵袭性GAS病死率仅为15%[35]。本文所有STSS患儿的总病死率42.2% ，其中16例在入院24 h 内死亡。

STSS 治疗主要是液体复苏和抗感染。①积极支持治疗：升压药、液体复苏、可能的通气/肾支持、纠正酸碱平衡电解质和凝血功能紊乱，对于毛细血管渗漏综合征需大量液体支持；②合适的抗生素：青霉素（50 mg/kg，静脉滴注，1次 /4～6 h）是治疗GAS的一线用药；尽管头孢噻肟（50 mg/kg，静脉滴注，1次/6 h）也非常有效，但是如果致病微生物不是已知的，仍然首选青霉素，可联合克林霉素（3.75～10 mg/kg，静脉滴注，1次/ 6 h），它不仅可以有效杀菌，并且具有更长的抗生素后效应[36-37]。但2011年Lynskey等[38]报道GAS菌株中有5%～20%存在对大环内酯类药物的耐药率。2014年樊节敏等[39]报道的侵袭性GAS菌株对红霉素和克林霉素的耐药率分别为55%和70%，结合国内流行病学情况及药敏试验结果，本例患儿入院时采用万古霉素、美罗培南联合抗感染，病情平稳后逐渐降级为青霉素、头孢曲松治疗，预后良好。

丙种球蛋白或糖皮质激素的联合应用在STSS的治疗中可作为一种辅助疗法用以降低病死率[40]。丙种球蛋白可能的作用机制为中和超抗原和毒素，阻止T细胞的活化及一系列炎症因子的释放[41]。虽然国外有研究显示，免疫球蛋白对病死率的降低和住院时间的缩短并无益处[42]。但一项67例患者的前瞻性研究显示，丙种球蛋白治疗组的生存率为87%，高于无丙种球蛋白治疗组50%的生存率[43]。

早期外科干预对于可能有创伤史出现局部疼痛者尤为重要，尤其STSS合并肌炎、骨髓炎、坏死性筋膜炎、坏疽者，外科干预实属必要。

对于血流动力学不稳定，累及多脏器损伤的STSS患儿，建议有条件的医院尽早进行CRRT治疗。2012年国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南建议，使用连续性血液净化辅助管理血流动力学不稳定的脓毒症患者的液体平衡[44]。我国儿童脓毒性休克诊治专家共识（2015年版）亦指出脓毒症至少合并一个脏器功能不全时，建议给予CRRT[45]。本例患儿入院后监测血压不稳定，波动于85～115/ 45～55 mmHg，合并肝肾功能及心肌损害，入院后及时给予0.9% NaCl溶液、白蛋白扩容，成功地进行了3次CRRT治疗，将血压稳定于90～120/60～80 mmHg，表明液体平衡是救治成功的关键因素之一。

总之，本疾病相对少见，且多发生在既往健康儿童，早期无特异性表现，潜伏期短，进展较快，易导致休克和多脏器功能衰竭，病死率高，所以儿科医师应提高对本病的认识和警觉。对发热、软组织脓肿形成、早期休克表现、多脏器功能受损、白细胞计数及CRP明显升高、病情进展急骤者，应高度警惕GAS感染引起的STSS。早期识别、及时诊断、积极有效抗休克治疗及控制感染是有效降低病死率的关键，及时CRRT治疗可能改善预后。