儿童碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌流行病学分析及相关研究进展

田东兴 ， 张 泓

碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（carbapenemresistantEnterobacteriaceae，CRE）感染已成为临床治疗的一大难题。碳青霉烯类抗生素作为治疗产 ESΒL及 AmpC酶等多重耐药菌株感染的首选药物，长期不合理使用加剧了CRE的耐药性[1]。儿童作为一个特殊群体，可使用药物有限，对于革兰阴性多重耐药菌感染的治疗主要依赖于碳青霉烯类抗生素的大量使用，加之儿童自身免疫力低下，故其CRE检出率不断升高，尤其是碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出形势较成人更加严峻[2]。因此，儿童中CRE的出现及流行将是抗生素治疗及感染控制的一大难题。黏菌素作为目前治疗CRE最有效药物之一，质粒介导的黏菌素耐药基因mcr-1的发现使人类有可能再次陷入无抗菌药物可用的危险时代。碳青霉烯类耐药菌株引起成年人感染情况的报道比较多见，但是针对碳青霉烯类耐药菌株造成的儿童感染流行及治疗的报道较少。本文尽可能收集相关文献就儿童CRE的流行现状、耐药机制、传播及治疗策略做一综述。

1 CRE流行现状

自20 世纪 80 年代，2株产 SME-1 的黏质沙雷菌在英国和美国被发现后，CRE的流行已遍布世界各地[3]，跨境旅行和医疗播散引起散发病例和小流行。地域气候条件极其恶劣的冰岛也已发现首例携带blaNDM-1基因CRE的感染[4]。肠杆菌科细菌作为临床感染的重要病原菌，在我国CRE的流行情况同样十分严峻。据2014年全国耐药性监测网显示，近10年，虽多重耐药菌株（MDR）的分离率在下降，但CRE分离率在升高（2014年的分离率为3.9%），并且主要分布在儿科和ICU[5]。分离于儿童患者革兰阴性菌的耐药率总体呈上升趋势，尤其是肺炎克雷伯菌对美罗培南和亚胺培南的耐药率逐年升高，2014年肺炎克雷伯菌对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别为13.4%和12.6%，2016年分别为17.9%和15.4%，CRE和广泛耐药菌株（XDR）的检出率也不断增高[6]。在我国北京[7]、上海[8]、山东[9]、湖南[10]等地都出现儿童和新生儿CRE感染的报道，在儿童中CRE感染致死率较高，临床上应引起足够重视。

2 CRE耐药机制

革兰阴性菌对碳青霉烯类的耐药机制，一是碳青霉烯酶（carbapenemases）的产生；二是膜孔蛋白缺失或改变合并AmpC酶或ESΒL酶的高表达以及外排泵。产碳青霉烯酶是儿童和成人中碳青霉烯类耐药的主要原因。碳青霉烯酶根据其氨基酸序列同源性及作用机制的不同主要分为三类，A类酶包括最常见的KPC酶；Β类是金属酶，最常见为 NDM酶；D类酶主要是目前世界范围内暴发频率越来越高的OXA-48酶。NDM、KPC和 OXA-48已广泛分布于世界各地。KPC 多见于美国、希腊、以色列以及中国等，OXA-48 多见于北非、土耳其等国家，NDM多见于印度次大陆、巴尔干地区[1]。KPC 酶以KPC-2和KPC-3报道最频繁，大多数分离自医院的肺炎克雷伯菌。相比较而言，NDM和OXA-48更多存在于医院和社区获得性感染的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌中。

世界范围内最常见的碳青霉烯酶型为KPC酶，在新生儿中也已有少数报道，尤其是美国地区产KPC酶菌株在新生儿中近年由散发病例逐渐转为多所医院的普遍流行[11-13]。意大利作为KPC酶主要流行区，ST258型产KPC酶的肺炎克雷伯菌曾在意大利的一所医院新生儿ICU内暴发流行[14]。KPC酶同时作为中国碳青霉烯酶主要流行型，在成人流行报道多见，而刘洋等[15]、姜梅杰等[16]也报道了产KPC-2酶肺炎克雷伯菌在儿童和新生儿中的流行情况。与成人产KPC酶菌株为主不同的是，根据近年相关文献报道，儿童群体碳青霉烯类耐药原因主要是产金属酶（主要为NDM-1），产NDM-1酶菌株通常携带其他抗生素类耐药基因，新型酶抑制剂阿维巴坦对其无效，在治疗上更加棘手，预后更差。携带blaNDM-1肺炎克雷伯菌在新生儿中暴发流行的报道越来越多[8，17-18]。委内瑞拉、哥伦比亚、美国、巴基斯坦、土耳其等均有产NDM-1菌株在新生儿和儿童的流行报道。KPC-2（ST11型）和NDM-19（ST20型）在上海一所医院内同时发生暴发流行[8]，虞涛等[19]也发现产KPC-2和IMP-4的菌株在儿童中暴发流行的情况，针对产双碳青霉烯酶菌株需要选择针对性的治疗方案。OXA-48 对青霉素类水解能力很强，对碳青霉烯类药物敏感性较弱，不能被克拉维酸和他唑巴坦等抑制剂抑制，对超广谱头孢菌素类药物敏感。Poirel等[20]报道的产OXA-48的肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类高水平耐药 （ MIC= 64 mg/L ）， 可能是由于该菌株blaOXA-48基因与IS1999联合导致OXA-48的过度产生、以及36 kDa孔蛋白缺乏所致。有研究表明，OXA-48基因比KPC、NDM基因更易于在肠杆菌科细菌中播散[21]，最近OXA-48暴发流行报道越来越多，尤其是欧洲国家（如土耳其、西班牙、比利时），成为主要流行的碳青霉烯酶型，Adler等[22]报道了以色列一所医院新生儿ICU中一次大规模产OXA-48酶菌株的暴发，共49例儿童患者证实或怀疑在新生儿ICU中感染或定植OXA-48菌株， OXA-48基因的易传播性应引起全球各国家的高度重视。

针对碳青霉烯酶的检测，2017年CLSI推荐改良碳青霉烯酶灭活法（modified-carbapenemase inactivation method，mCIM），其易操作，与Carba NP试验和改良Hodge试验相比敏感性和特异性更高，与PCR扩增碳青霉烯酶基因结果一致性更好。美国9个实验室对mCIM实验的对比评估，结果表明对碳青霉烯酶检测的敏感度93%～100%（均值97%）、特异度97%～100%（均值99%）[23]。目前越来越多的研究运用全基因组测序进行流行病学调查研究，相对于应用广泛的脉冲场凝胶电泳（PFGE）和多位点序列分型（MLST）而言，全基因组测序可以对病原菌毒力、耐药性和流行性进行更全面的分析，分辨率更高，有助于鉴别暴发流行和散发感染的菌株，深入了解多重耐药菌的传播和暴发流行情况。

3 CRE的传播

天然来源的碳青霉烯酶绝大多数以染色体介导为主，并且宿主特异性极高，使产该类酶细菌所致医院感染的暴发流行较少见。而获得性碳青霉烯酶（KPC酶等），其编码基因位于质粒或其他可移动的遗传元件上，易造成感染的暴发流行。

含耐药基因的质粒可以在细菌间传播，造成耐药性的播散。最主要的是blaKPC型ST258相关的fiik复制子IncF质粒，第1例是2006年从以色列分离并被命名为pkpqil，这是一个113kb的质粒含有一个fiik2 Tn4401aIncF质粒复制子，pkpqil并不只局限于ST258 ，纽约一项调查发现其可出现在33%非ST258的肺炎克雷伯菌中，丢失pkpqil质粒的ST258限制了这些菌株的传播能力[24]。耐药性质粒可大致分为两类：宿主范围较窄的不相容组 F（incF，含不同复制子类型：FIA、 FIΒ 和FII） 和宿主范围较广的 IncA /C、 IncL /M 和 IncN。宿主范围较广的质粒可以在不同物种之间转移，而宿主范围窄的质粒往往被限制在同一物种甚至同一克隆菌株内[25]。Tn4401转座子是最常见含blaKPC基因的移动元件。含blaKPC的IncFK5质粒pKp048在中国广泛传播并与肺炎克雷伯菌ST11密切相关[26]。

ST258作为世界流行的主要分型，因此了解ST258菌株的基因组背景对控制进一步播散具有重要的意义。ST258由clade I和 clade II组成，这两个分支的区别在一个215 kb包含荚膜多糖的基因区域，荚膜多糖是肺炎克雷伯菌重要的毒力因子。ST258 clade II由 ST11 和 ST442 重组而成，而 ST258 clade I由 ST42 和 ST258 clade II重组而成[25]。ST258通常与产KPC和宿主范围窄的IncF质粒相关，而ST11通常与产不同的碳青霉烯酶（KPC，VIM，IMP，NDM和OXA-48）及宿主范围广泛的质粒（IncF，IncA/C，InL/M，IncN）有关[26]。有研究使用第二代基因测序对一个ST258菌株进行质粒分析，发现这个菌株存在4个质粒共携带24种不同的耐药基因[27]。另有数个研究也表明肺炎克雷伯ST258通常携带多种耐药基因，如喹诺酮耐药基因（oqxA和oqxΒ）、β内酰胺类耐药基因（blaSHV-11，blaTEM-1）、氨基糖苷类耐药基因[aac（6'）-Ib，aadA2和aph（3'）-Ia]、大环内酯类耐药基因（mphA）、氯霉素耐药基因（catA1）等[27-28]。ST258菌株可以减少膜孔蛋白的数量，这将导致菌株对抗菌药物的高耐药水平，使临床治疗进一步受限。德国最近的一项研究对肺炎克雷伯菌ST258暴发流行中有定植的患者随访中发现，仍有25%患者在长达1年后存在定植，甚至一些患者定植时间更久[29]。来自希腊的一项研究发现73%患者在携带blaKPC基因的ST258菌株平均9 d内暴露后可以发生肠道定植[30]。CRE定植患者有10%～30%概率发生感染，同时CRE定植者也是潜在播散者[31]。与大肠埃希菌群相比，肺炎克雷伯菌ST258主要存在于医疗设施相关的医院感染，社区感染定植少见。ST258在全球的成功播散可能与其特异的荚膜多糖有关，clade I和 clade II荚膜多糖合成区域的不同可能是其逃避宿主防御的一种机制[25]。另有研究者推测含有ICEKp258.2基因簇的IV型菌毛系统可能与肺炎克雷伯菌ST258的高传播性和高存活率有关。旅游和跨地区医疗行为与KPC的传播密切相关。有报道称母亲为碳青酶烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的定植者可通过母婴传播到极低体重出生儿定植随后发生感染，母婴传播也是极低出生体重儿发生CRKP定植的危险因素[32]，应常规对孕妇及婴儿进行CRKP筛查，降低新生儿感染率和病死率。Runcharoen等[33]用全基因组测序的方法对环境（河水、土壤）和医院中分离的肺炎克雷伯菌进行遗传特征和毒力特性分析证实，环境和医院中肺炎克雷伯菌起源高度相似仅存在毒力特性差异，结果表明，未经处理的医院污水的释放在环境中多重耐药菌的出现及传播中发挥作用，受污染的水用于灌溉时，就可能引起耐药菌株在人类中传播。

在儿童CRE感染因素分析中，使用免疫抑制剂、长期使用抗生素、住院时间延长为感染CRE的高危因素，其中抗生素长期使用与儿童CRE感染相关性最大[13]。长期广谱抗生素的使用不利于肠道菌群的定植，导致菌群失调，而肠道菌群组成的改变已被证实可以导致新生儿坏死性结肠炎（NEC）、继发感染等。改变肠道菌群，可以增加耐药菌定植机会，促进感染播散。肺炎克雷伯菌参与宿主免疫反应并且决定其感染症状，MDR肺炎克雷伯菌的高病死率除与治疗药物缺乏外还可能与这些菌株引起强烈的免疫麻痹有关[34]，未来研究应更注重于MDR肺炎克雷伯菌对适应性免疫应答的影响。

4 CRE感染治疗

根据国内外体外药物敏感性试验研究表明，针对CRE最有效的抗生素是多黏菌素、替加环素和磷霉素。尤其是多黏菌素和替加环素已被广泛应用于CRE感染的治疗[11]。然而最近对多黏菌素和替加环素耐药日益增加，临床上用磷霉素治疗CRE感染的数据又非常有限，但是已知其容易产生选择性耐药[35]。部分氨基糖苷类如庆大霉素在体外对产KPC和VIM型的肠杆菌科细菌保持抗菌活性，但是大多数NDM型由于产生16sRNA甲基化酶对所有的氨基糖苷类抗生素耐药。对于碳青霉烯类，大多数产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌的MIC值升高，只有极少数菌株MIC值是低的。β内酰胺类和氨曲南虽不能被金属酶水解但是抗菌活性低下，因为大多数产金属酶菌株常伴有ESΒL[36]。多黏菌素和替加环素单药用于CRE感染的治疗效果差，时间杀菌试验表明多黏菌素与其他抗生素如替加环素、碳青霉烯类的联合应用对CRKP感染的治疗表现出协同作用，并且可以抵抗CRE对磷霉素的选择性耐药[37]。值得注意的是人体内药动学模型表明合适剂量碳青霉烯类单独或者与替加环素联合应用都可造成24～28 h内产KPC的肺炎克雷伯菌活性菌计数明显的暂时降低[38]。但是，碳青霉烯类应用于CRE的治疗时需满足MIC≤8 mg/ L、与其他抗菌药物如多黏菌素或替加环素联合、大剂量延长输注时间（3～4 h）[39]。

根据大量荟萃分析结果，目前普遍认为CRE感染联合治疗优于单药治疗，儿童治疗可以借鉴成人治疗的经验但需要做药物品种和剂量上的调整。替加环素由于其造成牙染色等不良反应不推荐用于儿童，氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物由于肾毒性、耳和软骨毒性在儿童患者中应用也受到限制。有研究证实包括碳青霉烯类在内与多黏菌素或替加环素的联合治疗方案失败率最低[40]。儿童治疗虽缺乏相关研究，但有报道提示儿童使用多黏菌素其肾毒性和神经毒性发生率较成人低，认为多黏菌素在儿童中使用较为安全[41]，但是中国地区多黏菌素尚未被批准应用于临床，故针对儿童CRE的感染，可根据药敏结果权衡利弊选择可行的治疗方案，在使用抗生素的过程中密切监测其不良反应，使治疗获得最佳效果。

5 结论和展望

肠杆菌科细菌的碳青霉烯类耐药问题一直备受关注，国内外均有CRE流行报道，近年儿童分离菌株对碳青霉烯类耐药情况日益严重，其主要耐药机制是产生碳青霉烯酶，以NDM酶多见，OXA-48有流行趋势，应引起高度重视。更好地解决CRE感染带来的难题，首先应当做到已有抗菌药物的规范管理及合理使用；常规对孕妇及婴儿进行CRKP筛查；再者就是新型抗菌药物的研究和开发，针对世界广泛流行的ST258菌株，有研究表明其特异的荚膜多糖可作为疫苗的一个很好的靶点[42]，专门研制针对含KPC酶肺炎克雷伯菌ST258的疫苗，有望降低ST258世界大流行趋势。

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