异烟肼致血小板减少性紫癜1例

秦 焕

1 临床资料

患者男，35岁。主因咳嗽、咯痰2个月，于2017年5月7日入院。胸部CT片示：双肺各叶见斑片状密度增高影，痰液检查2次找到抗酸杆菌，诊断：初治肺结核，涂阳（痰抗酸染色涂片镜检：抗酸杆菌阳性/1+）。无其他病史，无药物过敏史。入院检查血常规：白细胞4.71×109/ L、中性粒细胞比率0.82、淋巴细胞0.64×109/L、红细胞3.95×1012/L、血红蛋白96 g/L、血小板270×109/ L。凝血功能正常。肝功能：丙氨酸转氨酶70 U/L、天冬氨酸转氨酶59 U/L、总蛋白46.2 g/ L、白蛋白24 g/L。肾功能正常。因肝功能异常（外院口服中药，考虑药物性肝损害），故只给予口服异烟肼300 mg 每日1次、乙胺丁醇750 mg每日1次抗结核治疗，5月13日晨查房时双下肢皮肤可见多处散在大小不等出血点，后患者又排柏油样便1次，粪便潜血试验阳性。急查血细胞分析（2017年5月13日）：白细胞1.89×109/L、淋巴细胞数0.28×109/L、中性粒细胞数1.53×109/ L、红细胞2.67×1012/L、血红蛋白70 g/L、红细胞压积20.4%、血小板6×109/L。凝血功能正常。肝功能较前无明显变化。肾功能正常。尿常规正常。患者血常规红细胞计数、白细胞计数、血小板计数均减少，血小板急剧减少，考虑异烟肼所致可能性大，停用异烟肼、乙胺丁醇。给予静脉输注血小板2人份，静脉滴注人免疫球蛋白（10 g 每日1次，第1天和第2天），静脉滴注甲泼尼龙（40 mg 每日2次、第1天和第2天）等治疗，治疗2 d血小板升至51×109/L，行骨髓穿刺术，骨髓涂片示骨髓增生明显活跃，巨核细胞成熟受阻。治疗3 d血小板99×109/L，血细胞分析（2017年5月22日）：白细胞6.05×109/ L、淋巴细胞比率0.13、中性粒细胞比率0.82、红细胞3.14×1012/L、血红蛋白85 g/ L、血小板247×109/ L。维持水电解质平衡等治疗不变，随后皮肤出血点和消化道出血消失，白细胞、血小板均恢复正常，血红蛋白升至85 g/ L。逐渐试服利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星、吡嗪酰胺未再出现血小板减少和白细胞下降等不良反应。

2 讨论

化学疗法是目前治疗结核病并控制其流行的主要方法，但抗结核药物因联合用药、服药周期长，不良反应发生较多。异烟肼因其对细胞内外的结核分枝杆菌均有杀菌作用，临床使用普遍，其不良反应主要是肝损害、末梢神经炎及对中枢神经系统的不良反应，而导致血液系统异常少见，一般多为白细胞减少，发生血小板减少性紫癜尚属罕见。袁慧等[1]回顾分析1 848例服用抗结核药物患者发现血液学不良反应发生率为4.9%，而血小板减少性紫癜仅占0.16%，朱敏等[2]回顾4 812例服用抗结核药物患者，血液学不良反应发生率2.4%，而且多是利福霉素类导致，不良反应发生时间多在服药后1～2个月，与服药剂量及疗程呈正相关。其发病机制尚不完全清楚，综合现有文献分析可能为：①过敏反应，如利福霉素类作为半抗原，易通过免疫机制引发过敏反应导致血液系统异常；②直接骨髓抑制，多发生于老年人或营养不良患者；③影响造血物质的吸收和代谢，但多在服药较长时间发生血液系统异常。

本例患者既往无血液及其他系统疾病史，在服用异烟肼5 d后即发生血小板减少性紫癜，查血常规红细胞计数、白细胞计数、血小板计数均明显减少，与文献报道发病多在服药后1～2个月不符，考虑发病机制为Ⅰ型过敏反应。经停用可疑药物，给予静脉输注血小板等治疗后病情迅速好转。后逐渐试服利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星、吡嗪酰胺未再出现血小板减少、皮肤紫癜等不良反应，确认是异烟肼导致发生血小板减少性紫癜。

异烟肼口服后在肝脏内主要通过N-乙酰化酶2与乙酰辅酶A结合为乙酰异烟肼，后者进一步代谢为二乙酰肼等，最后经肾脏排泄[3]。异烟肼的半衰期和血药浓度因个体乙酰化速率而差别巨大[4-5]，文献报道，快乙酰化者易引起肝脏损害，慢乙酰化者易引起血液、内分泌、神经系统损害[6]。

通过分析本例患者病情特点，提示在临床治疗中不但要注意异烟肼的常见不良反应，还应观察血小板减少等罕见不良反应。因异烟肼抗结核使用剂量大、周期长的特点，不良反应几乎不可避免，需加强服药后的监测，特别是对于已有血小板计数偏低者，开始治疗时每3天检测1次血常规，2周后每周检测1次血常规，一旦出现血小板重度减少等异常时，建议情况允许应做骨髓穿刺排除其他血液系统疾病及了解骨髓造血功能，及时停用可疑药物，给予输注血小板、使用免疫球蛋白及激素治疗。但激素的使用方案要慎重制定，避免因激素使结核病情加重。

随着基因检测技术的提高，在服用异烟肼前进行患者个体代谢能力的检测和评估，根据异烟肼在个体代谢过程中乙酰化的快慢，制定个体化的服药剂量和疗程，或许是临床避免异烟肼不良反应的更好途径。

[1]袁慧，谢丽娟.抗结核药物引起的副作用604例临床分析[J].中国防痨杂志，2000，22（3）：154-156.

[2]朱敏，刘亚东，赵茜，等. 警惕抗结核药物引起血液系统的异常[J].中国防痨杂志，2004，26（6）：338-340.

[3]薛洪源，侯艳宁，刘会臣.异烟肼与利福平合用致肝毒性增加机制的研究概况[J].中国现代应用药学杂志，2002，19（6）：463-465.

[4]石瑞如，余彩莲，谢红歌，等.反相离子对高效液相色谱法测定人血清中异烟肼浓度[J]．河南医学研究，1998，7（1）：70-72．

[5]ELLARD GA．The potential clinical significance of the isoniazid acetylator phenotype in the treatment of pulmonary tuberculosis[J]．Tubercle，1984，65（3）：211-217．

[6]蒋海军.异烟肼所致不良反应分析[J].中国药物应用与监测，2005，2（4）：52-54.