电休克抗抑郁疗效的影响因素☆

陈明辉 高新学 李功迎

电休克治疗（electroconvulsive therapy,ECT）是抑郁症的重要治疗方法之一，是快速缓解抑郁症状的最佳治疗手段[1]。但研究也发现，虽然ECT能快速改善患者症状，但其疗效却存在很大的个体差异，约10%～30%的抑郁症患者对ECT治疗应答欠佳[1]。因此，如何提高以及维持ECT的临床痊愈率，改善患者预后是临床亟需解决的关键问题。在目前抗抑郁治疗的临床实践中，缺乏客观可靠的生物学指标在治疗前筛选具有ECT疗效敏感倾向的患者，也缺乏客观可靠的指标在治疗早期对ECT可能获得的疗效进行预测。鉴于此，本文从临床特征及生物学指标等两大方面综述ECT抗抑郁疗效的有关影响因素，以期找到ECT抗抑郁疗效佳的预测指标，从而筛选出最适宜做ECT的患者，以提高疗效，减少副作用，节约卫生资源。

1 临床特征与ECT抗抑郁疗效

目前，为探索临床特征与ECT抗抑郁疗效的确切关系，国内外学者已进行了大量研究，所涉及的指标主要包括发作次数、病情严重程度、是否伴精神病性症状及人格障碍等方面[1-7]。值得注意的是，在不同研究之间，结果差异较大，可能是由于样本量及入组标准等因素不同所致[1-7]。但研究都较为一致地认为：年龄较大、当前病程较短及不伴药物抵抗的抑郁症患者经ECT后疗效较好。

1.1 药物抵抗 部分抑郁症患者会对一种或多种抗抑郁剂应答不佳，针对此种情况，临床医生往往倾向于ECT疗法。而存在药物抵抗的抑郁症患者接受ECT后疗效也已引起广泛关注。大部分研究认为，药物治疗失败是ECT抗抑郁疗效欠佳的可靠预测指标[1-2]。但也有研究对此提出质疑，认为两者之间并无确切关联[3]。结果异质性可能是由于年龄、病程长短等混杂因素干扰所致。但DOMBROVSKI等[4]在排除上述干扰因素后仍发现：药物抵抗是ECT应答不佳的有力预测指标。

1.2 当前病程时长 研究认为，当前病程的持续时间延长往往预示着较差的ECT结局[1]。最近HAQ等[2]meta分析证实了这一点，研究发现：经ECT治疗后缓解的抑郁症患者其当前病程时长仅为6.6个月，而未缓解者却长达14个月。关于这一发现的内在机制目前仍不清楚，CHEN等[1]推断可能是疾病迁延不愈造成抑郁相关脑区如海马、前额叶等结构及功能发生改变，进而影响ECT的抗抑郁疗效。

1.3 年龄 近期，KNORRING等[5]研究发现：年龄大于50岁的抑郁症患者经ECT治疗后缓解率为84.3%，而小于50岁的患者仅为74.2%。随后的研究也支持这一观点，认为年龄越大的抑郁症患者经ECT治疗后缓解的可能性越大[2-7]。且PRUDIC等[6]在其研究还着重指出：随着年龄的增长，患者在ECT后的抑郁复发风险也逐步降低。

2 生物学因素与ECT抗抑郁疗效

2.1 神经影像学及神经解剖学因素 最新的研究指出：与健康对照组相比，抑郁症患者脑区之间的功能连接存在异常，而恢复异常的神经网络连接可能是抗抑郁治疗的靶点[8-10]。ABBOTT等[8]通过分析比较ECT治疗前后抑郁症患者的功能磁共振数据后发现，与健康对照组相比，治疗前抑郁症患者在后默认网络及左背外侧前额叶之间的功能连接明显减少，ECT疗程结束后，功能连接仅在症状缓解的受试者中恢复正常。因此ABBOTT等[8]推断ECT的抗抑郁疗效与后默认网络及左背外侧前额叶之间功能连接增强有关。随后VAN WAARDE等[9]研究发现，治疗前背内侧前额叶皮层及前扣带皮层这两个区域的静息态网络连接对ECT抗抑郁疗效有很高的预测价值。另外，LEAVER等[10]还指出：ECT治疗电极放置位点附近脑区与膝下前扣带皮层和左背外侧前额叶皮层之间的连通性也可以作为预测ECT抗抑郁疗效的潜在生物标志。

目前认为，海马与学习、记忆等认知功能有关，且与情绪加工有关脑区存在广泛的内在关联，是研究抑郁症患者脑结构的重要候选区域[11-13]。近期JOSHI等[12]发现，基线时海马体积越小的抑郁症患者经ECT治疗后缓解的可能性越大。随后，这一观点在CAO等[13]研究中得到证实，但该研究也发现，就整个海马体积而言，其对ECT抗抑郁疗效的预测精度不高，若将海马按解剖学或功能特征划分后可发现，海马的CA1区、CA4区、脑下托、分子层及颗粒细胞层等区域体积与ECT的抗抑郁疗效呈显著负相关，经验证，其预测准确率均高达80%以上[13]。

研究认为，抑郁症患者的扣带回膝下皮层区域活性存在明显异常，此脑区主要涉及负面情绪调节及表达[10]。因此推断重置扣带回膝下皮层活性可能与ECT的抗抑郁疗效有关。此观点后经证实，LIU等[14]研究发现ECT抗抑郁疗效与左侧扣带回膝下皮层区域的活性及扣带回膝下皮层与对侧中层颞叶远端的功能连接强度呈显著负相关。

相较于正常对照而言，抑郁症患者额区灰质密度降低，在ECT疗程结束后，额叶灰质密度有所提高，因此推测基线时额区灰质密度可作为ECT疗效预测的候选指标[15]。随后，JIANG等[16]研究证实了这一观点，认为右眶额皮层、右侧海马、右颞下回、左侧辅助运动区、左侧楔前叶及左侧舌回等6个脑区的灰质密度可作为ECT抗抑郁疗效的潜在生物标志，研究结果经3个独立数据库验证，其准确率均在85%以上，因此有极大的临床应用价值。

此外，关于其他脑区形态学改变与ECT抗抑郁疗效的关系也多有报道，如OUDEGA等[17]认为内侧颞叶与情感、记忆密切相关，经研究证实，内侧颞叶萎缩的抑郁症患者经ECT治疗后疗效较差，即使症状缓解，相较于内侧颞叶形态正常的受试者而言，其症状缓解速度较慢。有证据表明，小脑也参与人类的情感及认知过程[18]，DEPPING等[18]研究发现，ECT可使患者左侧小脑灰质体积增大，且与汉密尔顿抑郁量表减分率密切相关，因此推测，小脑灰质体积也可作为ECT抗抑郁疗效评价的候选指标。在重度抑郁症患者中，膝下扣带回脑区的结构及功能发生改变[19]，最近研究证实，治疗前膝下扣带回灰质体积可预测ECT的抗抑郁疗效，体积愈小的抑郁症患者经ECT治疗后效果越差[19]。最新的研究还发现，近中央皮层与前中央皮质厚度比值以及外侧枕叶与周围嵴皮层厚度之比对ECT的抗抑郁疗效也有一定的预测价值，但此类报道尚属罕见，仍需进一步研究证实[20]。

2.2 遗传学因素 脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）能增强突触之间的联系，影响神经递质合成，且与认知功能联系紧密[21]。目前关于BDNF基因表型与ECT抗抑郁疗效关系等方面的研究取得了一定进展，如有研究发现BDNF基因rs6265位点单核苷酸多态性与ECT抗抑郁疗效密切相关，该位点A等位基因的携带者对ECT更为敏感[22]。

已知5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）系统功能失调是导致抑郁症发病的关键因素。因此，与5-HT合成、转运等有关的基因便成为研究抑郁症发病、治疗等方面的候选基因[23]。5-HT转运体的基因启动子区域有一个功能性多肽 （insertion deletionpromoter variant serotonin transporter-linked polymorphicregion,5-HTTLPR），主要负责基因转录，其上有S及L两种等位基因，目前研究认为：5-HTTLPR LL基因型和去甲肾上腺素转运体TT基因型共存的抑郁症患者对ECT的反应较差[23]。

儿茶酚胺氧位甲基转移酶 （catechol-O-methyltransferase,COMT）是儿茶酚胺类神经递质的重要降解酶，其主要存在于边缘系统、前脑、基底神经节以及神经胶质细胞等多个部位。既往研究发现，COMT基因的多态性可能与抑郁症发病及治疗有关[24-25]。如DOMSCHKE等[24]研究认为，具有COMT GG基因型的抑郁症患者对ECT的疗效较好。而HUUHKA等[25]研究则认为，ECT的抗抑郁疗效与单独的COMT基因多态性并无关联，而是与多巴胺第2受体基因及COMT基因多态性的相互作用密切相关，因此仍需进一步研究证实。

多巴胺作为单胺类神经递质的一种，在情感障碍的发病中起到重要作用。目前一项关于多巴胺受体的研究表明：多巴胺受体3基因（dopamine D3 receptor gene,DRD3）中某些位点的多态性与ECT抗抑郁疗效有关，rs3732790位点T等位基因携带者及rs3773679位点G等位基因携带者经ECT治疗后可取得良好疗效[26]。

3 小结与展望

综上，目前关于ECT抗抑郁疗效影响因素的研究已取得一定进展，对临床工作开展也有一定帮助。但同时应注意到，现有的研究大多数为单中心的观察，样本量小，所选取的研究指标也较为单一，缺乏多中心、多因素的研究，且这些研究仅考察了研究指标与ECT初期疗效的关系，没有随访研究探索指标与ECT短期及长期疗效的关联。因此临床价值有限。

近年来，着力于ECT抗抑郁疗效与血流动力学指标[27]、睡眠参数[28]及皮层抑制[29]等方面的研究也取得了一定成果，但大多数研究样本量小，缺乏验证性结论，仍需进一步的研究探索。此外，脑电信号对大脑功能失调及治疗之后的神经传递变化有较为敏感的反映能力，而国际上对脑电信息与ECT抗抑郁疗效的研究虽也有一定的阳性发现[27]，但大多局限于痫样放电时的脑电特征或治疗间期脑电慢波特征的分析，缺乏治疗之前脑电预测指标的研究，因而在之后的工作中，可着力于关于治疗前脑电信息与ECT抗抑郁疗效等方面的探索研究。另外，在今后工作中，应优化整合各种指标优势，建立起高准确性的预测指标系统，提高ECT疗效。