静息态 fMRI 在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征中的应用

李 笛 刘 玥 彭 芸

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome， OSAS）是患者多处咽腔狭窄或闭塞致使睡眠过程中反复呼吸暂停的睡眠结构紊乱性疾病[1]。睡眠过程中多次发生的低氧血症、高碳酸血症，可引起各种继发性疾病。一项国外的流行病学结果显示，OSAS患者中约3%～7%为成年男性，2%～5%为成年女性以及1%～3%为儿童[2]。功能磁共振成 像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是近期脑部影像学研讨的热点和重点，这种成像技术可间接地反映不同脑区神经元的活动状况，为人类对特定认知功能的神经机制的了解提供了科学根据。而静息态fMRI在国内外仅见于少量研究[3-5]。静息态下OSAS 患者的脑结构及功能是否发生改变以及这种改变是否可以作为对 OSAS患者脑疾病进行预测和评估的标准，这有待于我们深入研究。

1．OSAS的病因

目前公认OSAS发病原因是由于咽腔一处或多处狭窄其至完全闭塞所致[6]，其余病因有上呼吸道扩张肌肌张力减弱以及遗传因素等。此外，肥胖、上呼吸道组织黏液性水肿以及咽部肿瘤等都可导致OSAS的发生。OSAS成人患者常与肥胖、上呼吸道负荷加大等因素有关，OSAS儿童患者的病因之间彼此相关，大概可分为解剖结构异常、气道阻塞、肥胖3个方面[7-9]。关于OSAS的病因及发病机制，需进一步研究。

2．临床表现

OSAS患者最典型的临床表现是打鼾，该类患者白日嗜睡，重者出现夜里憋气，甚至突然坐起，大汗淋漓，有濒死感；夜尿次数增加，少数患者可有遗尿。低氧可使患者晨起头痛，其余变化包括智力和记忆力减退及性功能和认知功能障碍等，进一步发展则可导致高血压、心脏病和脑血管疾病等。

3．fMRI 对 OSAS 患者脑结构的研究

先前的研究，学者们从各个不同方面分别证实OSAS对患者的脑结构存在着负面影响。

3．1磁共振弥散张量成像技术：磁共振弥散张量成像技术（diffusion tensor imaging， DTI）通过描述水分子扩散方向特点来显示脑组织的微观结构，该技术的原理是水分子弥散运动具有各向异性，利用此进行成像，可显示活体组织及病理状态下组织间水分子的运动状况。我们多用表观弥散系数（apparent diffusion coefficient， ADC）值和各向异性分数（fractional anisotropy， FA）值来定量描述水分子在组织中扩散各向异性的程度。FA值增大，说明水分子弥散的各向异性增大，组织排列严密程度增加；FA值减小，说明水分子弥散的各向异性减小，组织排列严密程度降低。Macey等[10]采用磁共振弥散张量成像技术对OSAS患者脑白质测量发现，OSAS患者多个脑区的FA值减低，说明OSAS患者存在多发的脑白质损害。另有报道[11]指出，FA值显著减低出现在OSAS患者的右侧额叶白质、双侧前部扣带、胼胝体压部、左侧前角周边白质及左侧半卵圆中心，揭示OSAS患者不仅白质受损害而且灰质也有损害，与Macey等[10]发现的扣带回灰质减少、海马萎缩的结果相符。这种损害的病理机制可能是：因OSAS患者夜间多次发生低氧血症、高碳酸血症，使深部白质的供血小动脉硬化，同时有效的侧支循环不能及时建立，最终在深部白质区域发生慢性缺血缺氧改变。OSAS患者神经系统损害的严重程度影响其认知功能及行为的改变。DTI具有无创性，可在活体上研究脑白质的微细结构[12]，可在OSAS早期发现脑白质损害，为早期临床干预提供影像学依据。

3．2质子磁共振波谱技术：质子磁共振波谱（proton MR spectroscopy，1H-MRS）通过测量活体脑组织的代谢情况来发现存在异常的脑区。由于多次产生低氧血症和高碳酸血症，使OSAS患者的中枢神经系统受损，脑组织代谢异常。利用1H-MRS技术可在缺血脑组织出现形态学改变之前，发现脑细胞的代谢异常。有学者[13]利用2D-1H-MRS技术，检测OSAS 患者室周白质和双侧海马区的N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate， NAA），胆碱（choline，Cho）和肌酸（creatine， Cr）等代谢产物的含量。结果发现OSAS患者室周白质的NAA/Cho 比值较正常显著减低[14]，Cho/Cr 比值较正常却增加；海马区的 NAA/Cho、NAA/Cr 和 Cho/Cr 比值无显著变化。1H-MRS中 NAA/Cho 的比值在OSAS患者中是低氧性脑损伤的一个重要指标，数值减低往往提示存在重要神经损害，此结果则说明OSAS患者的室周白质受损。也有研究[15]发现额下回、中央前回、中央后回、缘上回、颞中回及半卵圆中心区等出现代谢改变，表现为 NAA/Cr、NAA/Cho显著减低，Cho/Cr显著增加，与之前的文献报道相符[16]。以上改变可能是由于血液供应不足以代偿OSAS患者脑灌注减少和脑血管自动调节功能损害，使OSAS患者在发作时血氧饱和度不断降低所致。上述发现都证实OSAS患者存在普遍的脑代谢的改变，多体素1H-MRS对OSAS患者脑代谢的改变比较敏感。可从组织代谢和细胞功能水平出发，在OSAS早期发现脑代谢改变，为OSAS患者的早期诊治提供依据。

4．静息态功能磁共振成像对OSAS患者脑功能的研究

静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI，rs-fMRI）能够无损伤地观察人脑的结构和功能，反映的是大脑BOLD 信号的自发活动，更接近生理状态，在脑网络影像学研究中起了主要的作用，是一种全新的划时代性的技术进步。

狭义的功能性磁共振成像（functional magnetic resonance image， fMRI）又称作血氧水平依赖（blood-oxygen levl dependant， BOLD）成像，利用神经细胞活动时引起的局部血氧动力学改变的现象来进行成像。而rs-fMRI要求检查者处于静息状态，即检查者无需完成特定的某项任务，只用完全放松，闭眼、平静呼吸、尽量保持头部静止不动，不能有任何的思维活动也不能睡觉，持续几分钟或者更长时间。静息状态具有简单易操作，易被接受等优点，在科研中得到越来越多的应用。目前各种rs-fMRI 计算方法一般是从功能分化和功能整合这两个原则来理解和研究大脑活动。功能分化主要研究单个静息态功能磁共振信号的特点。功能整合则强调的是不同脑区之间的相互作用，通过研究多个静息态功能磁共振时间序列信号之间的相互关系来探讨不同脑区之间的相互作用。一项研究表明[17]OSAS 患者中，夜间低氧的程度随双额叶、颞叶、枕叶的BOLD信号增高而加重，随左顶叶BOLD 信号增高而减轻；另有研究[18]采用静息态种子点功能连接方法，以海马为种子点，计算整个大脑皮质内各个体素与该种子点的时间相关系数，发现OSAS患者海马与大脑皮质层及皮质下脑区的功能连接出现异常。比较明显的区域有后扣带回、楔前叶、额中回、中央前回、顶下小叶及小脑后叶。也有学者[19]采用独立成分分析（independent component analysis ， ICA）的方法，研究OSAS患者的静息态脑网络功能连接变化，发现除视觉网络和听觉网络以外，其他静息态脑网络都有所改变。该研究说明静息态脑网络的功能与结构的改变与OSAS患者的记忆、执行、注意及运动功能缺陷有关。2007年，Zang等人[20]应用低频振幅（amplitude of low frequency fluctuations， ALFF）算法，发现OSAS患者感觉运动相关脑区的ALFF值增加，认知相关脑区ALFF值减低；可能与该类病人的高级神经认知功能缺损有关。该算法能够反映脑内各个体素自发性活动的水平，是研究大脑局部区域活动的有效方法。曾有研究[21]利用局部一致性方法（Reho）即通过计算脑内每个体素与相邻体素时间序列上的一致性来观察OSAS患者局部脑区神经元活动的同步性，结果发现OSAS患者广泛的脑区出现ReHo值的变化，提示该类患者大脑功能出现了代偿性的改变；阐明了OSAS患者ReHo值的变化与夜间缺氧程度关系密切。不同研究结果不同可能是出发的角度不一样，采用的研究方法不同导致的，一部分研究从功能分化的角度出发采用局部一致性或低频振幅等方法研究OSAS患者脑功能网络；另一部分研究从功能整合的角度出发采用种子连接法或独立成分分析等方法研究OSAS患者脑功能网络；还有研究从复杂脑网络出发采用脑图谱、体素、图论等方法来研究OSAS患者脑功能网络。另外，不同研究选取的研究对象的年龄、性别以及OSAS的分度等也是影响实验结果的原因。但我们仍可以获知OSAS患者不同脑网络的受影响程度不同，其中默认网络前部和左侧额顶网络存在功能和结构损害，右侧额顶网络和感觉运动网络仅存在功能损害，默认网络后部则表现为功能代偿。对于OSAS的研究，尚需继续进行。

综上所述，磁共振弥散张量技术可观察到OSAS患者右侧额叶白质、胼胝体压部、双侧前部扣带、左侧半卵圆中心、左侧前角周围白质等区域存在FA值减低和ADC值升高；磁共振波谱分析技术可检测到半卵圆中心区及及额下回、中央前回、中央后回、缘上回及颞上回、颞中回等区域的代谢率的改变以及造成神经损伤；静息态fMRI研究多采用局部一致性分析、低频振幅等方法研究脑功能分化；采用种子连接、独立成分分析等方法研究脑功能整合；采用脑图谱、体素等方法研究复杂脑网络。然而基于静息态功能磁共振对儿童OSAS 患者脑结构及功能研究以及基于静息态功能磁共振从儿童、青少年到成人不同生长阶段这个动态过程中脑结构及功能变化的研究国内还未见报道。我们需要继续深入研究，从局部和整体来分析OSAS患者的脑网络结构，构建一个关于OSAS的特殊脑模板，从而进一步获取OSAS引起脑结构和功能改变的影像学新知识，进一步提高MRI对OSAS的临床诊疗。