垂体促甲状腺激素腺瘤的诊治

张建宇 刘福增 关健

垂体促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）腺瘤是一种罕见的垂体肿瘤，患病率为1～3/106，占垂体腺瘤的0.2%～2.8%［1］，其临床症状不突出，与原发性甲状腺功能亢进相似，因此常会发生误诊等情况。几乎所有起源于促甲状腺细胞的肿瘤均为良性肿瘤，分泌过量的垂体促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），从而产生临床上甲状腺功能亢进的表现。中国人民解放军第二五一医院2006年1月至2014年2月收治14例经临床病理证实的垂体TSH腺瘤患者，现归纳总结其临床特点和诊疗经验如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 基本资料 14例垂体TSH腺瘤患者中男性10例，女性4例；年龄25～68岁，平均年龄40.3岁。7例患者被误诊为原发性甲亢并给予甲状腺素合成抑制剂治疗，误诊时间为30～96个月，平均误诊时间46个月。

1.1.2 实验室检查 14例患者多次检测血清甲状腺激素和TSH，血FT3、FT4均＞正常值，TSH均≥正常值。

1.1.3 影像学检查 2例患者为垂体微腺瘤，12例患者为垂体大腺瘤和巨大腺瘤。肿瘤直径1.5～5.1 cm，其中大腺瘤9例（1.5～3.0 cm），巨大腺瘤3例（3.0～5.1 cm）。根据Knosp等［2］以蝶鞍中段（即海绵窦中段）冠状位MRI扫描平面为参考，判断垂体腺瘤和海绵窦颈内动脉关系分级，分为0～4级：0级：正常海绵窦；1级：肿瘤超过海绵窦段与床突上段颈内动脉的内侧切线的连线；2级：肿瘤超过海绵窦段与床突上段颈内动脉的中心连线；3级：超过海绵窦段与床突上段颈内动脉外侧切线的连线；4级：完全包裹海绵窦段颈内动脉。其中1级3例，2级7例，3级2例，4级2例。甲状腺彩超11例为弥漫性肿大，3例结节性肿大。3例患者接受了奥曲肽显像，1例为阳性。

1.2 方法

1.2.1 围手术期处理方法 2例患者基础代谢率在正常范围，未采用药物治疗，直接手术。另外12例患者分为两组：1）抗甲状腺组（9例）：术前针对甲亢治疗，其中应用丙基硫氧嘧啶4例（最大剂量300 mg/d），甲巯咪唑3例（最大剂量300 mg/d），复方碘溶液2例（最大剂量30滴/d），治疗时间9～84 d。其中7例给予心得安（β-阻滞剂）以协助控制心率。2）生长抑素治疗组（3例）：均接受奥曲肽试验。其中1例采用奥曲肽治疗，经10 d 0.1 mg/8 h奥曲肽皮下注射；1例采用长效生长抑素类似物治疗，30 mg肌肉注射1次，第1周同时皮下注射奥曲肽0.1 mg，每12 h注射1次；另1例采用兰瑞肽治疗，每2周兰瑞肽40 mg皮下注射，连续5次。

1.2.2 监测指标 术前每日监测基础代谢率，术前、术中、术后1、2、3、6、8、12、24、48、72 h及7 d，检测甲状腺功能和TSH变化。针对垂体TSH腺瘤采用生长抑素治疗的3例患者术前复查鞍区MRI，其他患者均在术后2个月复查鞍区MRI。

1.2.3 处理结果 一般情况及激素水平：9例抗甲状腺治疗的患者服药后心率降低、体质量增加、大便次数减少，但是基础代谢率仍高出正常范围，内分泌检查服药前后FT3、FT4、T3、T4无明显变化，血清TSH明显升高超过50%。采用生长抑素治疗的3例垂体TSH腺瘤，经药物治疗后，患者基础代谢率及FT3、FT4、T3、T4、TSH均有明显的下降甚至完全恢复至正常。3例患者术前均复查鞍区MRI，垂体腺瘤均有不同程度的缩小。

2 结果

2.1 手术效果

14例患者均接受手术治疗，术中发现9例肿瘤质韧，5例肿瘤质软。采用生长抑素治疗的3例患者，术中发现肿瘤和正常垂体边界清楚，肿瘤有坏死软化，术中易将肿瘤完全切除，周围正常垂体保护良好。术后生命体征平稳，术后2个月复查TSH及FT3、FT4、T3、T4均在正常范围内。其余11例患者肿瘤和正常垂体无正常边界或肿瘤侵犯海绵窦、颅底硬膜和骨质，鞍底骨质破坏4例，斜坡骨质破坏1例。全部患者术中于肿瘤腔取肿瘤渗血检测，11例术前甲亢症状未完全控制的患者TSH明显增高（13.2～51441.3μIU/mL，平均1681.3μIU/mL）；术后2 h血清TSH迅速降至正常，但是游离T4术后有一过性升高；术后2 d FT3、FT4、T3、T4逐渐降至正常。1例巨大垂体TSH腺瘤术后4 h出现极度躁动不安、大汗淋漓、心率快、血压低等表现，给予糖皮质激素冲击、快速补液、补充电解质、镇静、冬眠等综合治疗，抢救6 h后逐渐恢复正常，未发展成甲亢危象。

2.2 术后随访

随访时间为2006年2月至2016年4月。术后2个月，10例肿瘤全切患者的甲状腺功能恢复正常，复查鞍区MRI未见肿瘤残余征象。4例未能全切除的肿瘤患者，仍有不同程度的甲亢症状表现，血清FT3、FT4、T3、T4、TSH高，3例行放疗，1例行γ刀治疗。术后1年随访，4例行放疗的患者均表现出垂体功能低下，需口服泼尼松和肌肉注射长效雄性激素十一酸睾酮替代治疗，其余10例患者未发现异常。

3 讨论

3.1 重视垂体TSH腺瘤的早期诊断

由于垂体TSH腺瘤在临床上不常见，是一种罕见的垂体肿瘤，其临床症状不突出，与原发性甲状腺功能亢进症相似，常会发生误诊。误诊后给予甲状腺合成抑制剂治疗不仅不能使中枢性甲亢得到控制，反而有加重垂体瘤的风险［3］。Beck-Peccoz等［4］观察在未经抗甲状腺药物治疗的TSH瘤患者中，34%为微腺瘤，而接受抗甲状腺药物治疗后的TSH腺瘤患者中仅19%为微腺瘤，同时在长期针对甲状腺治疗的患者中，侵袭性垂体腺瘤占52%；而在未进行上述治疗的患者中，侵袭性垂体腺瘤占26%。因此，长期使用抗甲状腺药物以及甲状腺手术或同位素治疗对TSH腺瘤患者而言有害。本组患者中绝大部分为垂体大腺瘤，且7例误诊为原发性甲状腺功能亢进的患者全部为垂体大腺瘤或巨大腺瘤，误诊率达50%。分析其原因为：1）初诊医生对该病认识不足，忽视患者的TSH检查和鞍区影像学检查。2）误诊后给予甲状腺合成抑制剂治疗不仅未能使中枢性甲亢得到控制，反而有加重垂体瘤的风险，刺激垂体TSH腺瘤呈侵袭性、破坏性的蝶鞍外生长，造成该病手术难度大，治愈率低［3］。因此，早期正确诊断以及正确的治疗对垂体促甲状腺激素腺瘤患者的预后有直接影响。

随着超敏TSH测定应用于临床，微腺瘤的发现率明显升高。Socin等［5］报道1974年至1986年该中心诊断的TSH腺瘤中，微腺瘤与大腺瘤比例为1:10；超敏TSH应用治疗后，1987年至2001年诊断的TSH腺瘤中微腺瘤与大腺瘤的比例升至1:3。微腺瘤检出率的增加不仅与TSH检测敏感性提高有关，也与垂体影像学的发展及医生对该病诊治认识的提高密切相关［6］。近年发现TSH腺瘤细胞表面表达生长抑素受体2和5亚型，因而生长抑素受体显像（奥曲肽显像）也应用于定位诊断TSH腺瘤［7-8］。因此，对疑似垂体TSH腺瘤的患者，应反复检查血清甲状腺激素和TSH，积极行鞍区MRI扫描或动态垂体增强扫描，必要时可行奥曲肽显像检查。

3.2 注重围手术期处理

垂体TSH腺瘤患者首选治疗为经鼻蝶窦垂体腺瘤切除术［9］，术前要控制甲状腺功能亢进状态以避免在围手术期出现严重的甲亢危象，避免为此引起的不良预后，甚至死亡。

目前多数报道的病例大都是垂体大腺瘤或侵袭性腺瘤，这通常由于误诊误治或甲状腺切除术造成的去抑制的长期作用，这些患者中仅较少一部分能够达到内分泌学治愈标准。体外研究发现大多数肿瘤表达促甲状腺素释放激素和生长抑素受体（SSTR2和SSTR5）［10］。奥曲肽对促甲状腺激素细胞腺瘤的有效性也已经得到证实［11］。Beck-Peccoz等［4］报道，将TSH水平抑制至治疗前50%以下定为有效，生长抑素类似物的有效率约90%，75%患者TSH能恢复至正常水平，视野改善和甲状腺肿缩小者分别达75%和20%。Socin等［5］观察36%患者在生长抑素类似物治疗3个月后肿瘤缩小20%以上。Erem等［12］也观察到生长抑素类似物治疗后TSH瘤明显缩小。在大多数病例中，长效生长抑素类似物可以减少TSH的分泌。这些药物除了内分泌作用外，近50%病例可以缩少肿瘤体积，近75%病例视野缺损明显改善。但垂体瘤缩小多见于生长抑素类似物治疗后3个月内［13］，且药物价格昂贵，给患者带来巨大的经济负担，提示术前药物治疗时间不宜过长。因此，对准备接受手术的垂体TSH腺瘤的患者应常规行奥曲肽试验，若能明显降低FT3、FT4、TSH，则可应用生长抑素类似物药物治疗。根据个体调整生长抑素或长效生长抑素类似物剂量，使血清TSH水平降至正常、有效缩小肿瘤体积，从而可以减少治疗本身的不良反应［11］。对无条件接受生长抑素类似物治疗的患者，则术前应给予抗甲状腺药物，并配合应用β-阻滞剂使患者的甲状腺功能达到正常。对甲亢症状未能控制的患者，手术可能导致甲亢危象的风险较高，围手术期仍有很大的风险［14］。

TSH腺瘤的治疗首选经鼻蝶窦垂体瘤切除术。有报道手术治疗TSH腺瘤的长期缓解率仅约50%［15］。Beck-Peccoz等［4］回顾了2002年以前文献报道的TSH腺瘤情况，129例单用手术切除肿瘤治疗的患者复发率为34%，而手术加术后垂体放疗的57例患者中，肿瘤复发率为23%。Brucker-Davis等［7］报道单纯手术治疗治愈率为35%，综合治疗加手术加放疗治愈率为57%。Losa等［16］报道手术加放疗后，40.2%患者达到肿瘤完全消除、甲状腺功能正常。Brucker-Davis等［7］分析了25例TSH腺瘤手术疗效与相关因素，表明影响手术效果的主要因素为肿瘤大小、肿瘤是否压迫海绵窦及发病至确诊的时间。Socin等［5］观察36例切除的TSH腺瘤中，40%质地硬、纤维化严重，且多见于大腺瘤中。由于抗甲状腺治疗会诱导垂体TSH腺瘤呈侵袭性生长，增加肿瘤纤维化的程度，因而会直接影响患者的预后。而生长抑素类似物的应用可达到缩小肿瘤、软化肿瘤的作用，术中切除肿瘤更容易，瘤周垂体保护更好，术后达到内分泌治愈率高，这也进一步印证了生长抑素类似物应用的重要性和广阔前景。

因此，术中应尽量全切肿瘤。术前长期应用抗甲状腺药物治疗会诱导垂体TSH腺瘤呈侵袭性生长，增加肿瘤纤维化的程度，增加手术切除肿瘤的难度，影响手术效果。而术前应用生长抑素类似物可起到缩小、软化肿瘤的作用，增加肿瘤的手术全切率，减少并发症如垂体功能低下等的发生，明显改善患者的预后。而术后肿瘤残留、内分泌检查未达到缓解的患者，可辅以放疗或生长抑素类似物治疗，以期望改善TSH腺瘤患者的预后。

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