鼻咽癌患者病程中的营养状况*

鼻咽癌是中国南方地区高发的头颈恶性肿瘤之一。近年来随着适形调强放疗技术的出现以及放化疗方案的改进，鼻咽癌患者的总体生存率已有明显的提升［1］。然而，在治疗过程中患者常出现不同程度的营养不良，严重影响患者生存质量、治疗效果和预后。Ma等［2］的研究显示，接受调强放疗的鼻咽癌患者的营养状况与其生存质量评分呈显著正相关；Zhang等［3］的报道中，95.9%的鼻咽癌患者有不同程度的体重减轻，且与肿瘤远距离转移的发生显著相关。值得关注的是，如何在临床工作中早期诊断营养不良并给予有效干预，仍然是肿瘤科医生亟待解决的问题。

1 鼻咽癌患者的营养现状

营养不良是指营养物质摄入或吸收不足引起身体组成变化（去脂体重下降）和体细胞质量改变，导致躯体和心理机能减退进而造成疾病临床结局不良的一种状态［4］。大部分肿瘤患者自然病程中均会并发营养不良。Arends等［5］回顾了各国学者的多项研究后指出，癌症患者由于年龄、癌症种类和阶段的不同，20%～70%患者可发生营养不良，其中以头颈部肿瘤和消化道肿瘤患者最常见。Li等［6］研究报道，即便是新近确诊的鼻咽癌患者，以理想体重百分数（ideal body weight per⁃centile，IBW）和血清白蛋白水平作为衡量指标，其营养不良的比例分别为36.5%和34.6%。同时放化疗产生的不良反应，使得患者在治疗期间以及结束时营养状况在一定程度上进一步恶化［7］。

2 鼻咽癌患者营养不良相关因素

肿瘤患者并发营养不良往往是疾病、治疗方法与患者自身因素等共同作用的结果。Arends等［5］认为，癌症相关的营养不良是一个多模态过程（multi⁃modal process），多种因素共同作用使得患者食物摄入减少，多种组织与器官的代谢改变，同时对能量和蛋白的需求增高，而且躯体活动等同化代谢的刺激降低。目前研究表明，肿瘤临床分期较晚、放化疗、个人疾病史及心理因素等与鼻咽癌患者营养状况有相关性。

2.1 肿瘤因素

由于鼻咽解剖部位的特殊性，部分中晚期患者可由于肿瘤侵犯颅底导致舌咽神经麻痹而出现吞咽困难症状；另一方面，肿瘤细胞产生的TNF-α、IL-1、IL-6等促炎细胞因子可导致系统性炎症反应（sys⁃temic inflammation），引起全身性的碳水化合物、脂肪和蛋白代谢障碍，导致肌肉消耗等，而且影响到食欲的神经内分泌调控，造成患者的厌食症状，使得食物摄入减少。此外，肿瘤细胞的高代谢特性会使其与周围正常组织竞争有限的营养物质，引起营养供应失衡并最终导致营养不良。

2.2 治疗因素

由于鼻咽癌易向颅底和鼻咽腔周围正常组织侵犯的生长特性，在制定治疗计划时勾画的靶区需包括大部分头面部组织及全颈，故常对正常组织造成损伤，引起放射性口腔黏膜炎和唾液腺分泌功能减退等并发症；同时放疗过程中对肿瘤高危侵犯部位的照射剂量较大，也可加重局部组织炎症反应，引起口干、吞咽困难和味觉改变等症状，从而影响患者进食。此外，对于中晚期鼻咽癌患者，同步化疗可引起代谢功能紊乱和厌食症状，更进一步加重了患者的营养不良状况。目前观点认为，同步放化疗所致毒性反应导致患者体重减轻，而患者营养水平下降又能反过来加重放化疗所致不良反应，由此形成恶性循环［8］。同时由于营养师的匮乏以及临床医师对营养支持重要性的认识不足，患者常未能得到合理的营养干预。有研究显示，近1/3发生营养不良的头颈肿瘤患者治疗过程中未能得到足够的营养教育和营养治疗［9］。

2.3 患者因素

部分鼻咽癌患者在接受治疗前由于对疾病认知不足而存在不同程度的心理障碍［10］，而放化疗所致不良反应往往加重患者的焦虑和悲观情绪，使其依从性降低，不愿遵从医嘱定期接受营养风险筛查和营养教育［11］。此外，部分患者因经济原因或担心摄食营养物质促进肿瘤进展而主动控制进食，从而导致营养不良。

3 鼻咽癌患者营养不良的影响

3.1 营养不良对鼻咽癌患者治疗的影响

营养不良可使肿瘤组织氧供减少，激活癌细胞缺氧诱导因子及其下游通路，同时抑制机体免疫功能，降低癌细胞的放射敏感性［12］。放疗过程中营养不良会增加治疗不良反应的发生率并加重其严重程度，影响患者治疗的连续性，对鼻咽癌预后产生不利影响［13］。此外，体重减轻还可导致机体结构的解剖位置发生改变，在前后、上下方位易出现摆位误差，改变放疗靶区和正常组织的剂量分布，从而影响放疗计划的精准性［14-15］。

3.2 营养状况对鼻咽癌患者预后及生存质量的影响

良好的营养状态不仅能提高患者生存质量，还能改善远期预后。余意等［16］将191例鼻咽癌患者按营养状况分为对照组与营养不良组，通过单因素分析发现营养不良组各项预后指标均劣于对照组。上述研究表明鼻咽癌患者治疗期间营养不良现象常见，且对患者预后及生存质量均有重要影响，提示在临床治疗过程中要重视患者营养状况并及时进行有效干预。

4 鼻咽癌患者营养状态的评价

中国营养学会肿瘤营养工作组推荐对所有恶性肿瘤患者定期进行营养状况筛查，对其中可能存在营养不良风险的患者应给予系统全面的营养评定［17］。欧洲肠内肠外营养协会（The European Society of Parenteral and Enteral Nutrition，ESPEN）癌症患者营养指南指出，筛查的目的是对营养不良的早期发现和治疗。因此，筛查工具应简短、便宜、敏感且具有特异性。为此，可通过直接测量身体质量指数BMI（体重/身高）、体重丢失和食物摄入指数（index food intake），并结合经研究验证的有关筛查量表如营养风险筛查量表-2002（Nutrition Risk Screening-2002，NRS-2002）、营养不良通用筛查工具（Malnutrition UniversalScreening Tool，MUST）和建议营养评估量表（Mini Nutritional Assessment，MNA）来确定患者是否存在营养不良的风险［18］。目前对于患者营养状况的评价手段主要包括主观问卷调查、体格检查、人体测量和实验室检查四大类，但营养不良的诊断尚无统一标准。实际工作中常以淋巴细胞计数或白蛋白等血液指标及体重作为评价标准［19］。虽然单一指标操作简便，但过于片面且灵敏度较低，不能早期发现营养不良患者。有研究表明，采用单一指标评价患者营养状况有时会出现与实际情况明显不符的结果，而联合运用多个营养监测指标与量表综合评价能明显提高营养风险筛查的阳性率［20］。现阶段指南指出，肿瘤患者应采用患者自评主观全面评定量表（patient-generated subjective global assessment，PGSGA）及NRS-2002量表进行营养风险筛查，同时应结合病史和检查了解肿瘤患者营养不良发生的原因及严重程度，从而对患者进行全面营养状况评估［21］。

ESPEN营养不良诊断标准的共识声明推荐［22］：对于筛查结果异常的患者，若满足以下条件之一，即可确定为营养不良：1）BMI＜8.5 kg/m2；2）任何时候体质量下降＞10%，或在3个月内下降＞5%，同时包括以下之一：①BMI降低（分年龄段，即70岁以下者＜20 kg/m2，70岁以上者＜22 kg/m2）；②去脂体重指数低下（分性别，即女性＜15 kg/m2，男性＜17 kg/m2）。

5 鼻咽癌患者营养不良的预防和干预

如前所述，癌症患者营养不良是多因素作用的结果。因此，应针对性采取多种策略进行综合性干预，以便预防、延缓其发生并对其所产生的后果进行治疗。关于干预的最佳时机，目前尚无定论，但原则上应在患者确诊后及早介入，进行关注和跟踪。根据患者状况的不同，可采用心理和营养咨询与支持到肠内、外营养与最优化疼痛控制在内的一系列方法干预措施。

由于鼻咽腔位置隐蔽，临床症状表现多样，75%的鼻咽癌患者确诊时已经属于中晚期［23］，因此往往初诊时存在较高的营养不良风险。研究表明，优化治疗方案同时进行个体化营养治疗有助于患者保持良好营养状态，减少治疗相关不良反应，提高生存质量［24］。

5.1 优化治疗方案

放化疗的联合应用提高了鼻咽癌的治愈率，但也同时加重了治疗相关的不良反应［25］。Ribassin-Majed等［26］进行了一项荟萃分析，指出同步放化疗联合辅助化疗能使局部晚期鼻咽癌患者最大程度获益，但不良反应也比其他治疗方案明显，从而严重影响患者生存质量和营养状况。近年有部分文献报道，与以往放疗技术相比，调强放疗能降低远期不良反应发生率，提高患者生存质量［27-28］。

5.2 口服营养治疗

作为一种常见的营养治疗手段，口服营养治疗（oral nutritional supplements，ONS）广泛地应用于各类消耗性疾病患者的营养补充中。目前，ESPEN推荐ONS为放疗患者首选的营养支持手段［29］。研究证明，ONS能改善鼻咽癌患者由于营养摄入障碍引起的营养不良，降低口腔黏膜炎等不良反应发生率，提高患者放化疗的耐受性和生存质量［30］。目前口服营养补充剂种类很多，肿瘤患者营养不良主要是由于长期营养素缺乏和营养素需求增加所致，临床工作中一般选择整蛋白型肠内营养剂（如能全素等）进行营养补充，最近亦有学者认为在此基础上额外添加必需氨基酸或高剂量亮氨酸等营养成分有助于降低机体的炎性反应，改善骨骼肌蛋白合成，提高机体的免疫功能［31］。由于放射治疗会导致舌及味蕾细胞坏死从而引起严重的味觉改变，故鼻咽癌患者口服营养治疗依从性并不高。因此推荐在选择合适营养成分结构ONS时，还应兼顾补充剂的口味和质地，以提高患者的依从性，保证ONS疗效［32］。另有报道，添加补充富含长链Ω-3脂肪酸的鱼油，可通过下调全身炎症反应，改善晚期化疗癌症患者食欲和提高经口食物摄入量，使其体重增加［18］。

5.3 肠内营养

当口服营养治疗不能满足患者需求时，对胃肠功能正常患者均应首先考虑肠内营养（enteral nutri⁃tion，EN）［18］。临床应用的肠内营养制剂包括整蛋白型、短肽型、氨基酸型三大类，鼻咽癌患者可选择以整蛋白为氮源的制剂。这类肠内营养制剂以整蛋白或蛋白游离物为氮源，主要特点是蛋白质结构完整、低渣、口感较好、渗透压较低、刺激肠功能代偿的作用较强，不仅价格低廉，还可以避免肠黏膜萎缩从而维持肠黏膜的生理屏障功能［33］。肿瘤细胞缺乏脂肪代谢的关键酶，所以不能利用脂肪供能，而是通过糖酵解途径获取能量。最近有研究机构根据肿瘤细胞代谢特性在原有的营养制剂配方基础上减少碳水化合物比例，同时增加不饱和脂肪酸含量配置成肿瘤专用型肠内营养剂。此外，有学者发现，在肠内营养配方中添加精氨酸和核苷酸等营养物质能通过调节免疫细胞表型和功能改善放化疗患者机体免疫反应，具体疗效还有待更大样本的临床研究进一步验证［34］。

现阶段头颈肿瘤患者肠内营养包括鼻胃管和经皮胃造瘘术两种方式，近期有荟萃分析显示两者对于改善患者生存无明显差异，后者虽然能更好地改善患者生存质量，但是由于胃造瘘患者吞咽肌群活动较少，吞咽困难发生率较高，故应根据患者个体情况选择合适的营养支持方式。对于需要长期肠内营养的患者，目前推荐行胃造瘘术；对于短期过渡患者，考虑经鼻胃管行肠内营养［35］。

5.4 肠外营养

对于胃肠道功能正常的患者，单独行肠外营养不能使患者明显获益，反而会增加患者经济负担和治疗相关并发症的风险［36］。虽然有观点认为肠内与肠外营养联合使用能更好地降低化疗毒性，但缺乏大规模随机对照试验数据支持，未来还有待进一步验证。目前指南推荐鼻咽癌患者只有在严重放射性口腔黏膜炎不能经口摄入营养物质时才考虑肠外营养维持机能，一旦黏膜炎有所缓解应尽早停止肠外营养［37］。

5.5 运动训练与鼻咽癌患者营养不良

最新的ESPEN关于营养与癌症的指南中，将躯体活动与康复训练纳入到了营养干预中［18］。研究表明，不同强度的耐力性和抗阻训练作为同化代谢的基本刺激因素，有助于放化疗癌症患者维持和恢复身体组成与功能（如肌力与肌肉体积等），改善疲劳与焦虑，增强自尊心［38］。而且，躯体活动对于各个时期的癌症患者均具有良好耐受性和安全性，即便是晚期癌症患者也能参与［39］。因此，应鼓励患者减少卧床，尽量多活动。运动的形式可以是日常修饰活动、家务、有氧运动和抗阻运动［5］。

然而，有关鼻咽癌患者运动训练的研究迄今很少，国内有部分头颈部局部运动训练治疗鼻咽癌患者吞咽障碍和张口困难的报道。如李旭红等［40］研究显示，早期张口运动和舌运动训练可显著降低鼻咽癌患者放疗后张口困难的发生率，且使症状明显减轻。这显然有利于患者经口摄入食物和营养。关于全身运动的干预，新近有一项随机对照研究［41］，对接受放化疗的鼻咽癌患者进行了太极训练干预（每周5次，每次1小时），结果发现太极干预能明显减轻放化疗后患者的疲劳症状。而研究已经表明，鼻咽癌患者疲劳与营养不良之间存在明显相关。可以预期，随着鼻咽癌研究的发展不断深入，有关鼻咽癌患者营养不良的运动干预将会受到越来越多的重视。

6 结语

鼻咽癌病程中及其治疗期间，患者营养不良十分常见。其发生与肿瘤介导的系统性炎症反应及肿瘤治疗中的不良反应密切相关，患者心理精神因素也有重要影响。鼻咽癌患者营养不良干预的主要切入点在于：1）及早发现和介入；2）增强和优化营养摄入；3）限制全身性炎症及其对机体代谢的一系列负面影响；4）重视躯体活动与训练的同化刺激效应。多模式综合干预将是主要的发展方向，而单纯的营养治疗仅为其中的一部分。临床医师应重视鼻咽癌患者的营养状况，及时提供有效干预措施，改善患者生存质量和临床预后。

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