临床药师对肝衰竭患者使用维生素K1治疗的药学监护

余凤玮，袁 野(重庆市渝北区人民医院药剂科，重庆 401120)

凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ是依赖维生素K的蛋白质，以前体形式在肝脏合成。维生素K羧化前体的谷氨酞残基，使其与磷脂联合后发挥凝血功能。在急性和慢性肝实质疾病中，肝脏合成功能的障碍导致依赖维生素K的凝血因子水平降低[1]。在严重肝损伤患者的治疗中，使用维生素K1以期改善凝血功能的方案较为常见。现探讨对1例肝衰竭患者使用维生素K1治疗的药学监护要点、循证依据，为临床医师及临床药师对该类特殊患者的治疗提供参考。

1 病例资料

某男性患者，主因“间断尿黄、肤目黄染伴厌油7年，再发1周”入院。7年前，患者无明显诱因出现尿黄、皮肤巩膜黄染及厌油，无明显纳差，活动后心累、气促，既往明确诊断为慢性乙型肝炎，曾给予“拉米夫定片、阿德福韦酯片及替比夫定片”等抗病毒治疗，均耐药，后自服中药治疗。1周前，患者再次无明显诱因出现尿黄及皮肤巩膜黄染，伴厌油，进食油腻食物后出现恶心呕吐症状，呕吐物为刚进食食物，间断反酸、嗳气，间断头昏。入院体格检查：尿黄，如浓茶色，厌油，神志清楚，精神欠佳，皮肤巩膜重度黄染。实验室检查：乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)DNA高精度定量为1.46×107IU/ml↑；肿瘤标志物，甲胎蛋白505.74 ng/ml↑；肝功能指标，丙氨酸氨基转移酶1 524.4 IU/L↑，天门冬氨酸氨基转移酶1 674.2 IU/L↑，白蛋白34.3 g/L↓，总胆红素595.7 μmol/L↑，直接胆红素378.1 μmol/L↑，总胆汁酸363.5 μmol/L↑，碱性磷酸酶184.5 U/L↑，γ-谷氨酰基转移酶107.2 IU/L↑；凝血六项，凝血酶原时间(PT)23.6 s↑，凝血酶原活动度(PTA)29.60%↓，国际标准化比值(INR)2.02↑，活化部分凝血酶时间(APTT)47.3 s↑，纤维蛋白原1.69 g/L↓，抗凝血酶Ⅲ 22.70%↓、D-二聚体1.41 mg/L FEU↑。入院诊断：肝衰竭。

2 主要治疗过程

入院第1日，完善HBV耐药基因检查，根据药物敏感试验结果更换为恩替卡韦分散片(1次0.5 mg，口服，1日1次)抗病毒治疗；嘱患者绝对卧床；同时给予注射用丁二磺酸腺甘蛋氨酸(1次1.0 g，静脉注射，1日1次)、多烯磷脂酰胆碱注射液(1次20 ml，静脉滴注，1日1次)保肝治疗；行连续性血液净化治疗、胆红素吸附及血浆置换，并输注新鲜冰冻血浆和冷沉淀以改善凝血，补充蛋白纠正低蛋白血症。入院第2日，加用维生素K1注射液(1次10 mg，静脉滴注，1日1次)。入院第4日，患者在行胆红素吸附过程中出现烦躁、躁狂，扑翼样震颤阳性，考虑肝性脑病发作，完善血氨检查，提示血氨70 μmol/L↑，给予门冬氨酸鸟氨酸注射液(1次20 ml，静脉滴注，1日1次)降血氨，乳果糖口服液(1次10 ml，口服，1日3次)、双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊(1次420 mg，口服，1日3次)调节肠道菌群。后患者反复接受多次血浆置换+胆红素吸附，预后差，出现胆酶分离，入院第25日因患者自身原因要求出院。

3 药学监护

3.1 维生素K1的选择

维生素K是肝脏合成凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ)、蛋白C、蛋白S及蛋白Z的必要辅助因子[2]。维生素K在肝细胞内微粒体中形成维生素K氢琨，参与维生素K依赖性凝血因子前体蛋白上特定谷氨酸残基的羧化过程，使其成为γ-羧基谷氨酸盐，从而使这些前体蛋白形成具有生物活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ[3]。当维生素K缺乏时，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ前体蛋白不能被羧化，只能作为无活性蛋白存在，继而导致凝血功能障碍而发生出血[4]。

维生素K1注射液的说明书明确指出，该药用于维生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致的出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症，新生儿出血及长期应用广谱抗菌药物所致的体内维生素K缺乏。一般认为，PT延长是维生素K缺乏的常见因素，故把补充维生素K1作为常规治疗。根据《肝衰竭诊治指南(2012年版)》[5]，肝衰竭患者常合并维生素K缺乏，故推荐常规使用维生素K 5～10 mg(证据级别：Ⅲ级)，但该项推荐证据级别较低。维生素K缺乏可引起凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ合成障碍或异常，临床可见出血倾向和PT延长，通常称凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ为维生素K依赖性凝血因子。2012年的《肝胆外科患者凝血功能的评价与凝血功能障碍的干预的专家共识》指出，4种凝血因子往往会同时表现出不足，但由于凝血因子Ⅶ含量少且半衰期短(5～6 h)，故其的缺乏出现最早、最严重。大多数PT延长的肝细胞病患者，由于凝血因子Ⅶ等的合成严重不足，补给维生素K后PT仍不易纠正。相反，在梗阻性黄疸患者中，只要不存在明显的肝细胞病变，注射维生素K后24～48 h内PT即可缩短。一般在补充维生素K后6～12 h患者凝血机制可恢复正常，连续补充3 d即可恢复体内的维生素K储备，但对于维生素K1治疗无效的肝病患者则不能继续应用维生素K1，应根据凝血功能检查结果，酌情输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物及纤维蛋白原等。Maha等[6]对肝损伤致凝血功能障碍患者的结果显示，与对照组比较，使用维生素K1治疗组患者的凝血指标水平无明显改善。

本案例中，该患者入院后PT 23.6 s↑，PTA 29.60%↓，INR 2.02↑，医嘱给予维生素K1注射液(1次10 mg，静脉滴注，1日1次)，联合输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀改善凝血情况，但收效甚微。临床药师建议，根据患者目前情况，维生素K1注射液使用已超过3 d，凝血指标改善不明显，可暂停给予维生素K1注射液。凝血系统中绝大部分凝血因子在肝脏合成，部分抗凝物质如抗凝血酶Ⅲ、纤溶酶原、蛋白C等也在肝脏合成，同时肝脏能清除多种凝血及纤溶过程中的产物。严重的肝病患者，肝脏的合成和清除功能存在障碍，各方面的止血功能和抗凝功能都降低。实际上，除维生素K缺乏可致PT延长外，肝损伤时蛋白质合成功能减退也可致PT延长。该患者入院后多次监测纤维蛋白原、抗凝血酶Ⅲ水平均较低。纤维蛋白原是最终完成血液凝固的主要基础物质；抗凝血酶Ⅲ是抗凝系统中最重要的成分，为一种多功能的丝氨酸蛋白酶抑制物，可抑制凝血酶生成，具有强大的抗凝活性，占血浆抗凝酶活性的70%。因此，该患者肝功能严重障碍使血浆纤维蛋白原、抗凝血酶Ⅲ等水平降低是造成凝血功能障碍重要因素。在纠正肝衰竭引起的凝血功能障碍方面，《肝衰竭诊治指南(2012年版)》指出，对显著凝血障碍的患者，可给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等补充凝血因子，血小板计数显著降低者可输注血小板。该患者入院后查血小板水平正常，给予输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀是改善凝血相对有效的措施。临床医师采纳了临床药师的建议，暂停使用维生素K1注射液。

临床在判断是否为维生素K1缺乏引发的凝血功能障碍时，不能仅依据PT、APTT等凝血常用指标，上述指标的特异性和敏感性不高。确诊维生素K缺乏性出血的真正方法是更广泛进行实验室检查，借助其诊断特异性，其中最主要的是PT对维生素K的治疗反应及维生素K缺乏诱导蛋白Ⅱ(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ)的测量值[7]。目前是否应用维生素K的评价指标包括：血清维生素K浓度、凝血实验、脱羧性血清维生素K依赖型蛋白及其他指标。最实用的测定患者维生素K水平的方法是同时测定血清维生素K1和PIVKA-Ⅱ水平，并结合测定储存组织标志物及功能性凝血标志物。可采用运用酶联免疫吸附法测定PIVKA-Ⅱ，该方法灵敏度高。血清维生素K1及PIVKA-Ⅱ水平低，通常可表明维生素K的亚临床缺乏，便可根据测定值指导开始补充维生素K[8]，有助于临床及早发现并纠正维生素K缺乏，可为肝衰竭等特殊患者指导补充维生素K提供实验室检查指标的支持。

3.2 对维生素K1不良反应的监护

维生素K1注射液的说明书“禁忌”项下明确标注：“严重肝脏疾患或肝功能不良者禁用”。国外维生素K1注射液的说明书“警告”栏中注明：对于肝脏疾病患者，如果最初使用维生素K1的效果不佳，反复使用大剂量是不必要的。美国食品药品监督管理局药品不良反应监测机构与中国国家药品不良反应监测中心的数据显示，维生素K1注射液的安全性是不容忽视的问题[9]。根据国家药品食品监督管理总局药品不良反应信息通报(第43期)，维生素K1注射液静脉给药发生的严重不良反应病例数占其总的严重不良反应病例数的95.3%[10]。本案例中，对于该患者而言，临床药师建议通过肌内或深部皮下注射给药，1次10 mg，1日1次。静脉输注维生素K1的风险大，若出现严重过敏反应，对肝衰竭患者将是致命打击。临床医师采纳了临床药师的建议，更改给药途径为肌内注射。临床药师配合医师、护士对相关不良反应进行密切关注，监测患者给药后的情况，如面部潮红、出汗、支气管痉挛、心动过速及低血压等，未发现不良反应。由于维生素K1为甲萘醌衍生物，遇光极易分解。临床药师对护理人员进行宣教，维生素K1注射液对光不稳定，药物储存、配制及使用过程应严密避光，药液颜色变深提示氧化变质，不可使用；同时应防冻保存，如有油滴析出或分层，也不宜使用[11-12]。

4 讨论

对于肝衰竭患者，凝血功能检查结果提示PT、APTT等凝血常用指标延长时，不能盲目补充维生素K1以期待改善凝血功能。此类患者的肝功能严重损伤，肝脏的合成和清除功能障碍，各方面的止血功能和抗凝功能均降低，更积极有效的方法是给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等[13-14]。肝衰竭患者应用维生素K1改善凝血，目前仍缺乏大规模、多中心的随机对照试验进一步证实其有效性和安全性。临床上不应将维生素K1作为肝衰竭患者常规改善凝血功能的药物，需进行更广泛的实验室检查，全面评估维生素K水平，若实验室检查指标提示维生素K严重缺乏时，需权衡利弊。维生素K1过敏性与给药途径、患者过敏史有明显的相关性。应了解患者的过敏史，并在严密监测下使用维生素K1。最好采用肌内和皮下注射等给药途径，特殊情况下可使用静脉注射，但静脉注射时宜缓慢，给药速度不应超过1 mg/min。同时，严密监护患者情况，若出现过敏情况应立即停药并抗过敏处理。通过以上的分析和讨论，临床药师认为对于维生素K1在肝衰竭患者中的临床应用应慎重，在临床有确切证据提示维生素K缺乏的情况下，进行风险评估后再使用，用药后出现不良反应及时处理，以确保用药安全。

参考文献

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[11] 国家食品药品监督管理总局.关于修订维生素K1注射液说明书的公告：2017年第115号[N].[2017-09-27].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL1706/178012.html.

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