中医药结合放疗治疗食管癌及机制的研究进展

综述 审校

2018年最新癌症统计报道食管癌位居中国恶性肿瘤发病第6位。食管癌好发于中老年，多数患者发展到中晚期才确诊，而且90%病理组织类型为鳞状细胞癌，对放射线敏感，因此放射治疗在食管癌治疗中起到不可或缺的作用。中医药广泛应用于恶性肿瘤的诊治，配合放疗等综合治疗可进一步提升肿瘤细胞放射敏感度，并能减少放射反应与损伤［1］。

1 中医药放疗增敏减毒作用

综合文献资料，临床用药和现代基础实验纳入研究应用的中医药主要包含中药材、中成药、中药提取物和单体等。增敏减毒主要体现在3个方面：1）提高食管癌放疗疗效；2）降低受照剂量，增效放疗不敏感的肿瘤细胞；3）减少正常器官组织的放射反应及并发症的发生［2］。

1.1 提高放疗有效率

食管癌精确放疗的普遍开展一定程度上提高了疾病局控率和近期生存率［3］，而中医药作为中国特色辅助治疗方法，在控制肿瘤复发、抑制转移、提高局部控制、延长生存期等方面的联合应用能进一步提高食管癌的治疗效果。

郑凯等［4］取方食道引（半枝莲、白花蛇舌草、丹参、半夏、柴胡、代赭石等），取穴天突、膻中、内关、足三里、公孙等，放疗同时针药并用治疗中晚期食管癌取得了较好的疗效，其稳定率和缓解率均较单纯放疗组高。徐海帆等［5］采用自拟方剂（白花蛇舌草、白英、半枝莲、仙鹤草、太子参、水蛭等）配合放疗提升食管癌患者治疗总有效率，明显提高了临床疗效。

1.2 减少放疗不良反应

食管癌放射反应不可避免，局部反应包括食/气管反应、放射性肺炎/脊髓病、食管单纯瘢痕狭窄等，全身反应包括全身乏力、食欲下降、造血系统受抑等。中医将上述不良反应归纳于热毒伤津、脾胃失和，针对“虚”“瘀”“热”“毒”等不同状态，中医主要以扶正固本、活血化瘀、清热解毒类药辨证施治。

薛婷等［6］采用中药方剂半枝莲、白花蛇舌草、太子参、茯苓、红花、当归、柴胡等配合食管癌三维适形放疗，可有效降低放射性食管炎、骨髓抑制、肺纤维化的发生率。李玉海［7］采用益气养阴方加味联合直线加速器放疗，控制胸痛、吞咽困难、饮食反流等效果明显。崔珍等［8］通过临床观察由黄芪、知母、沙参、麦冬、葶苈子、大枣、麦仁等组成的清肺祛瘀汤可有效降低放射性肺炎发生，且无不良反应发生。由制半夏、桃仁、威灵仙、制南星、黄药子、川贝母、瓜蒌、丹参、红花等组成的化痰散瘀基本方可有效减轻放疗的骨髓毒性［9］。由佛手柑、枫斗、麦冬、天冬、党参、郁金、山慈菇、金银花组成的清热复液汤清火去热、化瘀生肌，具有抗癌抗辐射作用，辩证治疗放射性食管炎、气管炎、食管溃疡和食管单纯瘢痕狭窄效果良好［10］。

1.3 提高食管癌患者生存质量

生存质量指人们对自身情况的理解与感受。三维适形放疗（3D-CRT）和调强放疗（IMRT）技术的开展应用显著改善了食管癌患者的生存质量，随着患者对未来寿命和生存受益的要求不断提高，如何提升食管癌患者放疗后的生存质量逐渐成为关注重点［11-12］。中医药具有多层次、多靶点、种类多、药效温和等优点，能抗癌、防癌和提升免疫功能等，并且中医药可让部分患者临床获益。

复方苦参注射液可凉血解毒、散结止痛，并抑制食管癌细胞与基质黏附，其联合放化疗较对照组生存质量差异具有统计学意义［13］。养正消积胶囊可以健脾益肾、化瘀解毒。吴冬梅等［14］通过对100例食管癌研究发现，治疗组较单纯放疗组可明显改善患者生存质量，QLQ-C302和QLQ-0ESl8部分评测指标差异具有统计学意义。姜付显等［15］研究认为放疗期间结合中药治疗可以减轻放疗对食管癌患者生存质量的影响。

2 中医药增敏食管癌放疗的机制

2.1 增强机体免疫功能

细胞免疫是机体主要的抗肿瘤免疫反应，多种效应细胞可参与杀伤肿瘤细胞。而食管癌患者机体免疫监视功能下降，细胞免疫功能受到抑制，放射治疗则会进一步诱导加重免疫抑制［16］。电离辐射在中医归属为“热毒”范畴，易致人体气阴两亏，而许多扶正固本、益气活血类药合并放疗可促进垂体-肾上腺皮质功能，保护脊髓，抑制肿瘤细胞增殖，增强免疫细胞活性，改善细胞免疫功能。

西黄胶囊（主要成为牛黄、麝香）具有解毒散结、消毒止痛之功效，可通过提高CD4+、CD4+/CD8+、TNF-α、IL-1、IFN-γ水平，增强食管癌患者自身免疫力，提升生存质量［17］。有资料显示，黄芪有效成分黄芪总黄酮可清除辐射所致自由基，黄芪多糖能促进淋巴细胞（主要是T细胞亚群）转化，降低血清学肿瘤标志物水平，具有肿瘤耐药逆转作用［18］。此外，有研究显示抗癌经典方六君子汤可有效提升实验小鼠IL-10、IL-6、IL-12P70和MCP-1水平，改善免疫失衡、减轻免疫抑制，防治食管损害［19］。

2.2 改善组织血液循环并减少乏氧细胞存在

细胞对电离辐射的效应依赖于氧的存在。实体瘤血管生成滞后，乏氧细胞聚集形成供氧不足区，而放疗后血液黏稠瘀滞、乏氧细胞残留，因此改善肿瘤乏氧细胞状态，促进再氧合并减少放射拮抗对放疗有重要意义。中医定义“气滞血瘀”为肿瘤病因之一，许多活血化瘀类药可以通过减少血小板聚集、增加纤维蛋白溶解等途径，来改善肿瘤组织微循环、提高瘤体氧效能、增强乏氧细胞敏感性［1，20-21］。

丹参及其提取物能改善肿瘤组织的乏氧状态并增敏放疗效果，可能与降低HIF-1αmRNA（低氧诱导因子-1αmRNA）转录水平有关［22］。姜黄素是从姜黄根茎提取的一种植物多酚，其联合放疗可增加乏氧细胞的活性氧含量，抑制表达缺氧诱导因子（HIF-1α）［23］。此外，临床研究发现马蔺子素可减少肿瘤氧耗量，降低谷胱甘肽含量，增加乏氧细胞放射敏感性，并能直接杀伤乏氧细胞［24］。

2.3 诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡涉及免疫应答、信号转导、基因调控等多种生理过程。中医药可以影响某些细胞周期蛋白和肿瘤细胞旁路途径，减慢或抑制肿瘤细胞DNA复制和转录。不同细胞周期时相造成了放射敏感度的差异，其中G2、M期最为敏感，晚S期最为抗拒。中药及其提取物可以阻滞细胞周期时相、抑制原癌基因表达、影响相关凋亡蛋白酶活性、增加肿瘤细胞DNA损伤，继而诱导肿瘤细胞凋亡［25］。

人参皂苷Rg3+可通过损伤DNA分子、诱导细胞凋亡来增敏食管癌Ec-109细胞放疗作用［26］。三氧化二砷（As2O3，是砒霜的主要成分）放疗增敏效应机制可能是通过阻滞食管癌G2/M期细胞，降低MnSOD蛋白的表达来诱导细胞凋亡［27］。白藜芦醇处理后的高表达的食管鳞癌细胞，联合放疗可激活JNK1的表达，促进活化型半胱天冬酶-3（cleaved-caspase3）表达上调，增加食管癌细胞的凋亡［28］。β-榄香烯可能通过促进caspase-3活化，抑制人食管癌细胞EC-9706增殖并诱导其凋亡［29］。此外，养阴清热药地黄管食通颗粒可控制模型大鼠食管癌放疗后的复发和转移，可能与抑制原癌基因c-myc和端粒酶逆转录酶（TERT）的表达及诱导食管癌细胞凋亡有关［30］。

2.4 调节肿瘤微环境

英国癌症研究院Barker等［31］阐述了癌症患者接受放疗后，肿瘤微环境导致放疗抗性和免疫抗性。放疗导致肿瘤微环境炎性变化，可能会促进肿瘤侵袭和转移。近年来的研究表明，中医药在调节机体内环境、抑制肿瘤侵袭转移、调控肿瘤微环境等有关方面发挥作用。

张慧［32］研究表明，六神丸联合放疗能显著改善食管癌患者的生存质量，减少放射性损伤，其机制可能与食管炎性微环境的TNF-α、IL-6和NF-κB的表达下调，TNF-α-NF-κB通路调节有关。黄芪扶正颗粒能有效防治放射性食管炎，其可能通过调节微环境中促炎因子及抗炎因子水平减轻炎症反应［33］。有研究认为［34］健脾中药能改善肿瘤炎性微环境和免疫抑制状态，具有逆转免疫逃逸作用，如参芪固本方、黄芪四君子加减方等。也有研究提出，中药可能通过不同信号传导通路调控巨噬细胞表型极化，从而改善肿瘤微环境，促进人体免疫反应，有可能成为新的研究开发策略［35］。

3 讨论

中医药联合放疗作为中国特色肿瘤综合诊治模式，遵循辨病与辩证、扶正与祛邪、内治与外治的治疗原则，近年来取得了较好的研究进展。肿瘤治疗已进入精准靶向治疗新时代，目前肿瘤精准治疗可定向肿瘤细胞和肿瘤微环境两个靶点，食管癌放疗可直接杀伤肿瘤细胞，而中医药具有多靶点和多效性，能通过细胞免疫调节食管癌炎性微环境，增强机体免疫功能、改善乏氧细胞存在、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。中医药辅助治疗可增强放疗敏感度，但临床研究尚不严谨，科研转化不足，基础研究未与临床研究有效对接，应从中医免疫学、分子生物学和影像物理学、病理学等层面，真正把中医防治肿瘤的整体观念和西医一般系统理论相结合，优势互补、取长补短，为食管癌患者带来更为有效的治疗。