磷酸二酯酶-4抑制剂阿普斯特在皮肤科应用进展

丁书红 林麟 鲁严

210029南京医科大学第一附属医院皮肤科（丁书红、鲁严）；中国医学科学院北京协和医学院 皮肤病研究所皮肤科（林麟）

阿普斯特（apremilast，商品名Otezla）是一种小分子磷酸二酯酶-4（PDE⁃4）抑制剂，由美国Celgene公司开发。2003年在治疗哮喘临床试验中，发现其具有抗炎作用，同时在受试者血液中检测到肿瘤坏死因子（TNF）α水平下降，故转而研究TNF⁃α驱动的疾病。由于银屑病发病机制与TNF⁃α密切相关，所以阿普斯特首先用于银屑病临床研究。2014年3月美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗成人活动性银屑病性关节炎，同年又批准治疗中至重度斑块状银屑病［1⁃2］。与治疗银屑病其他传统药物相比，其不良反应小，耐受性好，疗效确切，具有广阔前景。除此以外，对特应性皮炎、扁平苔藓、玫瑰痤疮、盘状狼疮、结节病、白塞病等多种炎症性皮肤病也可能有效［3⁃8］。现概述其作用机制及其在炎症性皮肤病中的临床研究与应用。

一、作用机制及药物代谢动力学

磷酸二酯酶（PDE）有11个不同家族（PDE1⁃11），其中PDE⁃4是环磷酸腺苷（cAMP）特异性水解酶，有4种不同亚型（A、B、C、D），表达于多种炎症细胞［9⁃10］。正常情况下，细胞内cAMP含量在腺苷酸环化酶（AC）作用下保持动态平衡，PDE⁃4可将cAMP水解为一磷酸腺苷（AMP），促进炎症介质产生同时抑制抗炎介质生成。阿普斯特通过抑制PDE⁃4活性，阻止cAMP水解，增加细胞内cAMP含量，进而激活cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA），活化PKA可使cAMP反应原件转录因子家族磷酸化，激活cAMP反应原件结合蛋白（CREB）、cAMP反应原件调节因子（CREM）以及转录激活因子-1（ATF⁃1），促进抗炎介质IL⁃10等生成，同时间接抑制核因子κB（NF⁃κB）转录活性，减少炎症因子TNF⁃α、IFN⁃γ、IL⁃23等产生，来达到调节炎症反应的目的［11］。

阿普斯特平均口服生物利用度为73%，食物不影响其吸收，血浆蛋白结合率为68%，血药峰值（Cmax）出现于给药后2.5 h，半衰期为5～7 h，口服给药后，循环中药物原型占45%，主要代谢产物O型去甲基化葡萄糖醛酸结合物（M12）占39%。在体内阿普斯特可被细胞色素P450蛋白酶（CYP）氧化代谢，随后被非CYP酶水解，因此，不建议与CYP450酶诱导药（如利福平）同时使用［12］。尿液和粪便中代谢物分别为58%和39%，药物原型分别占3%和7%，合并中至重度肝损伤患者阿普斯特代谢不受影响［13］。

二、阿普斯特在皮肤科的应用

（一）纳入适应证疾病：

1.斑块状银屑病：银屑病发病机制与多种细胞因子密切相关，如TNF⁃α、干扰素（IFN）γ、IL⁃17、IL⁃23等［14-15］。这些细胞因子共同作用形成银屑病典型病理和临床特点，阿普斯特可通过阻断上述细胞因子产生达到治疗银屑病目的。目前发布的评价阿普斯特治疗斑块状银屑病有效性和安全性临床试验有6项，其中Ⅱ期4项，Ⅲ2项。

Ⅱ期：2008年Gottlieb等［16］予以19例受试者阿普斯特20 mg每日1次口服，29 d后73.7%患者银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）获得改善；17.6%患者PASI评分较基线至少降低50%（PASI50）；52.9%患者医师静态整体评估（sPGA）得分较基线改善了至少1个等级。2012年［17］（352例受试者）与2015年［18］（254例受试者）开展的两项临床试验中，两个剂量组20 mg每日2次与30 mg每日2次达到PASI75、sPGA 0/1分比例、体表受累面积（BSA）、瘙痒视觉模拟量表（VAS）评分以及皮肤病生活质量指数改善率与对照组相比差异均有统计学意义。2013年由259例中至重度斑块状银屑病受试者参与的一项临床试验［19］中，12周时，20 mg每日2次组达PASI75患者比例、sPGA得分以及体表受累面积改善率与对照组相比，差异均有统计学意义。

Ⅲ期：2015年在一项由844例受试者参与的随机对照临床试验ESTEEM1［20］中，16周时，阿普斯特30 mg每日2次组达PASI75比例为33.1%，安慰剂组为5.3%（P＜0.000 1）；此外阿普斯特组在sPGA 0/1分比例、BSA下降比例、VSA和DLQI得分改善率与安慰剂组比较，差异均有统计学意义（均P＜0.0001）。在 411 例受试者参与的 ESTEEM2［2］中，16周时，阿普斯特30 mg每日2次组和安慰剂组达PASI75的比例分别为28.8%和5.8%（P＜0.001），sPGA 0/1分比例分别为20.4%和4.4%（P＜0.001）；此外，VAS评分中阿普斯特组较安慰剂组也获得了明显改善（P＜0.001）。

2.银屑病性关节炎：破骨细胞形成和活化是骨侵蚀关键，目前认为NF⁃κB受体活化因子配体（receptor activator of NF⁃κB ligand，RANKL）和RANK信号通路是破骨细胞形成和活化关键。IL⁃17可诱导巨噬细胞产生TNF⁃α以及上调RANKL，而RANKL拮抗物护骨素则局限分布于内皮上，TNF⁃α激动外周血单个核细胞生成破骨细胞前体细胞，并移行至骨血管翳连接处滑膜以及软骨下骨，因缺乏护骨素的拮抗，经RANKL和TNF⁃α的刺激形成破骨细胞，导致关节软骨破坏以及骨重塑［21］。阿普斯特可抑制关节内滑膜增生和纤维蛋白沉积，减少炎症细胞浸润以及血管翳生成，阻断滑膜炎症反应以及软骨损伤和骨质破坏，延缓关节变形。目前发布的评价阿普斯特治疗银屑病性关节炎有效性和安全性的临床试验有5项，其中Ⅱ期1项，Ⅲ期4项。

Ⅱ期：2012年由204例患者参加的一项临床试验［9］，12周时，阿普斯特20 mg每日2次组与40 mg每日1次组达美国风湿病协会20%改善标准（ACR20）患者比例分别为43.5%和35.8%，安慰剂组为11.8%（P＜0.001，P=0.002）。

Ⅲ期：银屑病性关节炎长期临床疗效评价（PALACE）分为4部分（PALACE1⁃4，试验设计相同，且结果均支持PALACE1）。由504例患者参与的PALACE1［22］中，16周时，阿普斯特20 mg每日2次组与30 mg每日2次组达ARC20患者比例分别为31.3%和39.8%，安慰剂组为19.4%（P=0.0140，P=0.0001）；两组健康评估问卷-残疾指数（HAQ⁃DI）分别下降0.2和0.25，安慰剂组下降0.09（P=0.0252，P=0.0015）。156周时，20 mg每日2次组与30 mg每日2次组达ACR20患者比例分别为68%和65%［13］。208周时，阿普斯特30 mg每日2次组达ACR20比例为67.5%［23］。由此可见，阿普斯特在长期使用时仍能保持较好疗效。

（二）未纳入适应证的疾病：

1.特应性皮炎（AD）：AD患者白细胞中PDE活性高于健康人，阿普斯特可抑制细胞内PDE⁃4活性，增加cAMP含量来调节炎症反应；还可通过减少前列腺素E2生成以及抑制单核细胞分泌IL⁃12和IL⁃23，阻断Th1、Th2和Th17的活化，进而抑制Th1细胞分泌IFN⁃γ和TNF⁃α，Th2细胞分泌IL⁃4和IL⁃13以及Th17细胞分泌IL⁃17和IL⁃22，这些细胞因子，特别是IL⁃4和IL⁃17可刺激角质形成细胞分泌IL⁃31引起瘙痒症状，故抑制Th2和Th17细胞介导的炎症反应，可缓解AD患者瘙痒症状［24］。Abrouk等［25］对5例AD患者予以阿普斯特30 mg每日2次治疗2～4周，所有患者瘙痒症状、红斑面积以及皮肤干燥程度均得到缓解。2012年在一项由16例中重度AD受试者参与的临床试验［3］中，分别予以阿普斯特20 mg和30 mg每日2次口服，6个月时，30 mg组中湿疹面积及严重程度指数（EASI）、VAS和DLQI均较基线获得明显改善。然而，在一项Ⅱ期临床试验［26］中，其疗效却不明显。目前评价阿普斯特对AD疗效的试验存在一定的局限性，故更确切的结论需要进一步研究证实。

2.SLE与DLE：SLE免疫系统失调与疾病进展期信号传导通路的改变密切相关，脂多糖与TLR结合，使PDE⁃4表达上调，减少cAMP的含量，进而激活p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK），通过抑制外周血单个核细胞IκBα（NF⁃κB的抑制剂）的表达，活化NF⁃κB通路，促进IL⁃1β、IL⁃6、IL⁃8和TNF⁃α的分泌；NCS613（一种新型PDE4抑制剂）通过抑制PDE⁃4活性，增加cAMP含量，阻止p38MAPK活化，同时激活PKA，增加诱导型cAMP早期阻遏蛋白（ICER）mRNA的表达，减少炎症因子的产生［27］，从而达到抑制炎症反应的目的。Keravis等［10］发现，经NCS613处理的小鼠存活时间和尿蛋白出现时间较对照组明显延迟，由此推测，阿普斯特可能成为SLE治疗的潜在靶点。De Souza等［6］对8例活动性盘状狼疮患者予以阿普斯特20 mg每日2次口服，85 d后皮损面积和疾病严重程度指数均明显下降（P＜0.05）。在治疗过程中，药物不良反应轻微，故阿普斯特可治疗DLE。

3.扁平苔藓：扁平苔藓病因很多，但主要涉及T细胞介导的炎性因子如TNF⁃α和IFN⁃γ对皮肤和黏膜的损伤。阿普斯特通过增加细胞内cAMP含量，激活PKA，抑制炎性因子的转录和中性粒细胞的脱颗粒、趋化以及粘附作用，减少扁平苔藓患者体内IL⁃2、IL⁃5、IL⁃8、IL⁃12、TNF⁃α、IFN⁃γ、LT⁃B4等多种炎症介质的产生。Paul等［4］对10例患者予以阿普斯特20 mg每日2次治疗，12周后，所有患者临床症状均获得明显缓解，停药后，多数患者皮损面积继续减少或趋于稳定。阿普斯特可作为治疗扁平苔藓的替代方案之一。

4.白塞病：活动期白塞病患者血液中IL⁃6、IL⁃17以及Th17细胞含量明显增加［28］，阿普斯特可通过阻断上述物质的产生达到治疗目的。Hatemi等［8］在研究阿普斯特对白塞病口腔溃疡治疗有效性和安全性试验中发现，111例患者予以阿普斯特30 mg每日2次治疗12周后，阿普斯特组的口腔溃疡均数明显少于安慰剂组（P＜0.001），同时，对于先前接受安慰剂治疗的患者改用阿普斯特治疗后，疗效依然显著。阿普斯特还能有效缓解口腔溃疡疼痛，改善病情活动度以及提高患者生活质量。

5.斑秃：IFN⁃γ可诱导毛囊上皮表达人类白细胞抗原（HLA）⁃A、B、C、DR以及细胞间黏附分子1，促进T细胞识别自身抗原，破坏毛囊豁免机制，产生局限性或弥漫性脱发。阿普斯特可在阻断IFN⁃γ产生的同时下调MHC⁃Ⅱ类分子的表达，发挥治疗斑秃的作用［12］。Keren等［29］在人源化的斑秃小鼠模型中，观察到阿普斯特可防止头发脱落，但Liu等［30］对9例重症斑秃或普秃患者予以阿普斯特30 mg每日2次治疗3～6个月后，无受试者出现毛发生长。两者结果差异可能是头皮活检或人源化小鼠模型均不能准确构建斑秃在体内的发病机制，故阿普斯特对斑秃的治疗作用还需进一步研究。

6.玫瑰痤疮：玫瑰痤疮患者皮损处角质形成细胞表面高表达TLR，其活化后，促进角质形成细胞分泌TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃8等，前两者促进血管内皮生长因子的表达，导致血管扩张、增生以及炎症介质外渗，后者趋化白细胞聚集，促进炎症反应［31］。阿普斯特可能通过阻断TLR下游信号通路的转导来达到抗炎目的。Thompson等［5］对10例中至重度玫瑰痤疮患者予以阿普斯特20 mg每日2次口服，12周后，PGA得分、红斑严重程度、毛细血管扩张程度等与基线相比均获得显著改善。由于该试验样本量较小，且缺乏对照组，故阿普斯特对玫瑰痤疮的疗效需要后续更大样本的随机对照试验。

7.结节病：Baughman等［7］指出，阿普斯特可阻断结节病发生发展过程中TNF⁃α、IFN⁃γ、以及IL⁃2、IL⁃12、IL⁃23等炎性因子和趋化因子合成，故对皮肤结节病有潜在治疗作用。这一研究中，15例患者予以阿普斯特20 mg每日2次治疗，第4周和12周时，硬结评分均获得了明显改善（P＜0.002，P＜0.005），但红斑、脱屑、皮损面积无显著变化。阿普斯特不仅能明显改善结节病的活动和严重程度指数，也可改善对多种系统治疗抵抗的顽固性结节病患者病情。

8.接触性皮炎：变应性接触性皮炎（ACD）是一种迟发型超敏反应，与Th1和Th17细胞分泌的细胞因子增多有关，鉴于阿普斯特可通过阻断以上细胞分泌的细胞因子来治疗银屑病，推测可用来治疗ACD。Volf等［26］对10例中重度ACD/AD患者予以阿普斯特20 mg每日2次治疗，12周后，40%的患者研究者总体评分（IGA）获得改善；湿疹面积和严重程度指数降低75%（EASI⁃75）的患者比例为10%，EASI⁃50的比例为20%，所有患者平均EASI得分减少5%，其中AD患者增加20%（病情恶化），ACD患者减少42%（P=0.026），故ACD对阿普斯特的反应优于AD。由于该试验样本量小，且无对照组，故阿普斯特对接触性皮炎疗效研究还需大样本临床试验。

三、不良反应

阿普斯特作为一种新型口服PDE⁃4抑制剂，相较于其他治疗银屑病的药物，具有更高的安全性和耐受性，其最常见不良反应为胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻，一般出现在用药初期，多数为轻到中度，具有一定自限性，其他不良反应可有头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、体重减轻以及抑郁等［12］。

四、结语

PDE⁃4抑制剂阿普斯特，可通过抑制炎症介质表达，上调抗炎通路来调节炎症反应，对慢性非特异性炎症性疾病有潜在而广泛的治疗作用。目前阿普斯特适应证为银屑病和银屑病性关节炎，它在皮肤科的其他应用尚缺乏大规模临床试验，但其较好的安全性和耐受性以及其方便的给药途径，使其在其他难治性炎症性皮肤病治疗中具有广阔应用前景。