医药大数据背景下药物化学教学体系的改革及构建

雨 田 时 政 程丽佳 邹 亮 郭晓恒

成都大学医学院，四川成都 610106

随着技术手段的不断进步，当今生物医药正向微观化发展， 庞大的数据信息已成为摆在教学科研面前的海量资源和巨大考验。近年来，信息技术和互联网的快速发展，推动了医药卫生教育模式的改革[1-2]。随着大数据概念的提出，药学教育正经历着从固定讲义式教学向发散型网络大数据式教学转型。医药大数据概念的提出和发展，使药物化学与多学科的交叉不断深入，同时对该课程的教学和人才培养方式也提出了更高的要求[3]。因此，探索全新的教学模式，拓宽知识领域，引入最新研究动态，使学生在基础理论学习之余，能充分法规主动性、创造性思维，积极思考，是药学人才培养的重大任务和挑战。本研究基于药学大数据的特点，从课堂教学内容、课程模式、教学手段和学术延伸等四个方面对大数据时代背景下高校药物化学教学体系的改革及构建进行了探讨。

1 教学内容改革

药物化学（medicinal chemistry）是以化学和生物科学为基础，研究药物的化学结构和药效活性的一门药学基础学科。其研究内容涵盖了药物的化学结构、理化性质、构效关系、体内过程、化学合成、结构修饰及先导化合物的发现。药物化学是基于药物的化学结构，研究化学合成方法、代谢途径，进而阐明药物的构效关系以及药物作用机制的一门综合性学科。本学科与化学学科和生命科学互相交叉渗透，紧密联系，是药学领域中重要的带头学科[4]。此外，药物化学课程是药学、制药工程、药物分析等专业的必修课，也是药理学、药剂学、药物分析等课程的基础，因此，药物化学教学对于药学专业人才培养具有极其重要的意义。

药物化学的发展历程，大致经历了发现-发展-创新三个阶段。19世纪末，随着化学工业的兴起，诞生了化学治疗的概念，这成为下世纪初化学药物合成和发展的重要基础。20世纪30年代，科学家们发现了百浪多息和磺胺，随后阐明了磺胺的构效关系，并合成了一系列磺胺类化学治疗药物，成为药物化学发展史上的一个重要里程碑。20世纪上半叶，科学家从青霉菌中发现了具有抗菌活性的次生代谢产物-青霉素，并对其理化性质和构效关系进行了深入研究，并针对天然青霉素不稳定、抗菌谱窄和易过敏等缺点，合成了一系列可口服、广谱β内酰胺类抗生素。化学治疗药的涵义也逐渐扩大，从单纯的细菌性感染，拓宽到病毒、微生物、支原体等引起的感染性疾病。随着Woods Fildes抗代谢学说的建立，抗菌药的作用机制得到了进一步的阐明。各类药物的药效关系研究广泛的开展了起来，这为先导化合物的发现和发展提供了重要的理论依据。接下来近半个世纪的时间，科学家们逐渐改变了新药发现的方法，由最初的利用药效基团和基本结构最为筛选依据，转变为利用前药（Prodrug）获得低毒高效的先导化合物[5]。如今随着生命科学和信息技术的高速发展，以及组合化学技术的不断进步和完善，大量的化合物相关数据库已经建立并逐步完善，提高了高通量筛选的可行性，这对先导化合物的发现和新药研发的创新都具有重大意义。

综观药物化学的发展历程，可以看出药学发展目前已进入药物自主创新时代[6]，这也对相应的学科建设提出了更新更高的要求，以适应当今药学的发展趋势。

药物化学的教学内容改革，主要从以下几个方面开展：第一，重视基础药物化学的研究内容包括了药物的结构类型、理化性质、鉴别方法、体内过程、构效关系、合成途径及结构修饰等。各教学内容板块之间存在相互依存的递进关系。因此，重视基础知识板块的教学尤为重要。其中，化学结构是药物化学课程的重点难点，也是接下来研究药物性质、构效关系和结构改造等内容的基础，应当作为课程教学的第一环节，深入透彻的分析讲解。在教学过程中，笔者大胆探索了“板块交互式”教学方法，将化学结构按结构类型和性质进行分解，再依次结合母核和各个基团及取代基的结构特点，讲解各结构基团的理化性质、鉴别反应，进而引出药效基团，讲解构效关系及结构修饰的原则和方法。避免学生采用死记硬背、“图片化”的方式记忆结构式。在学习药物性质和构效关系的同时，归纳相同类型的化学基团，有利于学生举一反三，在今后学习具有同样结构特征的药物时，能够准确快速地推测出药物的主要性质特点。第二，逼近前沿随着组合化学、蛋白组学、生物信息学和计算化学的不断完善发展、人类基因组计划的完成，以及各类大型数据库的构建，药物化学的研究模式已经发展为基于蛋白靶点的计算机辅助药物设计和筛选。课程教学必须与时俱进，在教材之外给予教学内容学科的前沿动态和发展趋势，将创新意识和药物大数据概念与教学有机融合。目前，世界各地的研究机构已经建立起多样化的生物信息数据库，这些庞大的信息体系为医药研发提供了强有力的数据支持。比较有代表性的数据库如PubChem可查询超过800万种化合物，很大程度上参与到了世界最大的在线分子数据表集合中；ZINC可以通过结构、IUPAC名称、InChl和一系运算出的属性，检索超过460万种化合物；华大基因作为全世界最大的基因组数据之一， 每天更新的基因数据达6 TB之多[7]；业界知名的PDB数据库， 包含有近10万条蛋白质生物大分子的全面信息；CAS 数据库提供了7900余万条化合物数据，以及7000余万条化学反应信息。在讲解药物结构修饰的内容时，可引入计算机辅助药物设计（computer aided drug design）的相关知识，介绍药物化学利用大数据，以计算化学为基础，预测药物小分子与受体蛋白之间的关系，进行先导化合物的设计和结构优化[8]。其数据库搜寻方法分为基于配体和基于受体两类，常用的数据搜寻软件有Catalyst、Dock、F1exX和GOLD等。第三，激发思维从大数据中挖掘药物研发历程，以经典的药物发现-结构确证-构效关系研究-结构修饰-人工全合成（半合成）路径为例，讲解药物化学的传统研究思路和常规手段，培养学生系统的药学思维体系，激发对于未知药物的研发热情。

以局部麻醉药普鲁卡因的讲解为例，普鲁卡因的发现最早源于具有局麻作用的天然提取物可卡因，但由于其有较强的中枢神经系统副作用及成瘾性，从而通过构效关系的研究，保留其结构中麻醉有效基团对氨基苯甲酸，进一步进行结构修饰，得到安全高效的局麻药普鲁卡因。通过该药的发现和发展历史，向学生阐明经典药物发现的方法，说明构效关系和结构修饰在新药发现过程中的重要性。又如在心血管系统药物章节教学中，检索FDA和SFDA的相关公告，了解最新获批的药物市场信息，以及相关靶点。通过传递药物研发的最新信息，启发学生的创造性思维，激发学习积极性，并鼓励学生讲课堂的理论知识与药学创新的实践案例结合起来，有利于培养学生的学习主动意识和。

2 课程模式改革

本研究尝试采用案例反馈式教学模式，基于课程基础教学的知识点，发动学生自主查阅文献和数据库，将教材讲授的内容和实际案例、实验设计结合起来，通过开展设计性、创新性、综合性实验，验证案例文献和实验设计的结果。例如喹诺酮类抗菌药，在课堂讲授其基本结构、理化性质和构效关系的基础上，将学生分成若干小组，查阅喹诺酮类药物结构改造的最新研究成果，结合理论知识，自行设计结构修饰的优化实验，获得更加稳定的药物分子结构。也可以尝试给定确定的骨架结构，结合文献分析其理化性质，并自行设计实验进行验证。

3 教学手段改革

充分利用各种药物大数据资源，结合现代化教学手段，将药物化学研究的相关数据库应用到教学过程中。以药物化学最常用的数据库scifinder的使用为例，SciFinder Scholar是由美国化学文摘服务社CAS（chemical abstract service）所出版的《chemical abstract》（CA）的学术版在线数据库，可查询每日更新的CA数据回溯至 1907年是全世界最大、最全面的化学和科学信息数据库，全世界约98%的化合物均被收录。SciFinder Scholar作为《化学文摘》的网络版，整合了Medline医学数据库和全世界近50家专利机构的专利全文信息、内容可以追溯至1907年。其涵盖的了理学、医学、工学等众多学科领域的下级学科及分枝学科[9-10]。同时可通过互联网直接查看1907年以来的所有期刊和专利摘要，除此之外，还可获得六千余万条化学物质索引和CAS登记号。课堂教学可以充分利用电子图书馆资源，演示SciFinder Scholar的登陆方法及常用检索途径，然后结合教材和学科的研究前沿，让学生利用structure search自行检索某特定化合物的理化性质、合成途径、提取分离、主要反应、衍生物制备及专利信息等一系列相关文献，从而将书本上枯燥的结构式丰富化、形象化，让学生深入全面的了解了化学药物从起源、结构验证到人工合成以及结构修饰的来龙去脉，帮助学生构建完备的知识体系，对于药物化学研究思路的奠定和学科的深化改革有着重要和积极的作用。除此之外，chemblink、zink、drugbank 等数据库也可以结合教学案例让学生进行课外实践，从而熟悉不同数据库的使用方法及数据特色，逐步掌握化合物大数据的收集、归类和分析方法，并能利用多个数据库资源实现信息互补[11-12]。

4 学术延伸

纵观当前新药研发现状，大数据正将其触角延伸到制药企业的研究和开发部门。药物化学作为药学基础学科，涵括了重要的药学理论和实践方法，在新药研发领域发挥着不可替代的作用[13]。药物化学的教学也应当密切结合行业动向，从课堂拓展到药物研发市场。教学过程应当引入世界知名制药企业的新药研发案例，启发学生寻找大数据在新药研发中的线索。

综上所述，大数据背景下的药物化学课程改革，应当在秉承传统药学教育特色的基础上，充分利用网络大数据资源，积极探索与现今药学领域发展高度契合的教学模式[14]。大胆进行课程体系构建和实践。将学以致用作为本课程教学目标的最高纲领[15]，抓住机遇，打造创新型教学模式，培养出更多适应于信息社会的高素质药学人才。

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