别嘌醇致药物超敏综合征并发真菌感染一例

付兰红 盛 楠

临床资料患者，女，65岁。因“全身水肿性红斑脱屑伴瘙痒6周，发热1天”于2017年5月12日收入院。患者2个月前因患“高尿酸血症”在当地医院就诊予别嘌醇(剂量不详)治疗，当服药至第26天时躯干部出现少量红色丘疹，患者未重视，仍继续口服该药物；1周后出现发热及呕吐，躯干部皮疹渐增多，瘙痒明显，在当地卫生所予葡萄糖酸钙静脉滴注，一天后热退至正常，治疗5天后皮损未见改善，且逐渐蔓延至面部及四肢。遂于2017年4月11日就诊于当地人民医院，拟诊为“重症药疹”收入院，同时停用别嘌醇，查肝功能ALT 168 U/L、AST 58 U/L，予甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg、异甘草酸美150 mg、葡萄糖酸钙注射液1 g、维生素C3 g、兰美欣30 mg静滴及氯化钾缓释片1g，日2次。患者自诉用药后皮疹稍好转，于4月16日甲泼尼龙琥珀酸钠减量至60 mg，4月21日减量至40 mg，当4月27日减量至30 mg时，全身出现大片红斑、脱屑，面部以潮红、水肿为主；全身乏力、皮肤感疼痛，无发热及呕吐；于5月8日糖皮质激素加量至80 mg，复查肝功能ALT 246 U/L、AST 72 U/L，且出现咳嗽、咳痰。由于病情渐加重，于5月12日来我院就诊，拟诊为“红皮病型药疹”收入院。患者自发病以来饮食、睡眠尚可，发热、乏力，咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐、腹痛及腹泻。既往有高血压、高脂血症30年且口服降压药及降血脂药物3个月，高尿酸血症史且口服别嘌醇1个月，胆结石史，腰椎治脱术史。查体：体温38.8℃、脉搏98次/分、呼吸20次/分、血压130/82 mmHg，全身浅表淋巴结未触及肿大，眼睑无水肿，巩膜无黄染，双瞳孔等大等圆，对光反射存在，咽红，扁桃体无肿大，双肺闻及干湿啰音。腹软，肝脾未触及。双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。皮肤科情况：面颈部潮红、水肿，伴少量脱屑。躯干部大片红斑，伴大量脱屑。四肢弥漫性红斑、斑丘疹。全身皮损触痛明显。口腔黏膜及外阴未见受累。实验室检查及辅助检查：血常规：WBC 8.79×109/L，NE 71.5%，RBC 4.2×1012/L，HB 147.0 g/L，PLT 112×109/L，C-反应蛋白7 mg/L；尿常规：蛋白(+-)，白细胞(+-)，白细胞计数49/L；血生化综合：谷丙转氨酶257 U/L，谷草转氨酶77 U/L，总胆红素25.9 μmol/L，直接胆红素10.9 μmol/L，碱性磷酸酶41 U/L,白蛋白/球蛋白1.71 g/L，甘油三脂2.52 mmol/L，葡萄糖9.08 mmol/L，糖化血红蛋白6.2%，尿素8.82 mmol/L，尿酸449 μmol/L。免疫球蛋白G 7.50 g/L，免疫球蛋白A 1.03 g/L，免疫球蛋白M 1.35 g/L，补体C3 1.11 g/L，补体C4 0.12 g/L；风疹IgG弱阳性，麻疹及EB抗体均阴性；HSV1-IgG(+)，HSV1-IgM、 HSV2-IgG、HSV2-IgM均(-)；HBsAb(+)，HBsAg、HBcAb、HBeAg、HBeAb、HCV均(-)；胸片(正侧位)示:双肺纹理增粗；B超示胆结石，子宫萎缩；髋关节骨密度示骨量低下；HLA-B*高分辨率等位基因B*44:02 B*58:01；凝血因子、粪常规、性病三项及心电图均未见明显异常。外院CT平扫示：两肺多发局限性肺气肿，局部肺大疱形成；左肺下叶索条；主动脉及冠脉管壁钙化；双侧胸膜增厚。结合病史、临床表现及实验室相关检查，考虑为别嘌醇引起的药物超敏综合征(DHS)。予甲泼尼龙80 mg/d、美能60 mL/d静滴、泮托拉唑钠40 mg/d及阿奇霉素0.5 g/d静滴，双环醇片降肝酶、钙尔奇D、补达秀、拜糖平及格华止降血糖等对症支持治疗，入院第4天患者咳嗽加重，痰液真菌镜检示阳性，予伊曲康唑0.2 g 日2次，口服抗真菌治疗。由于症状未明显好转，于入院第6天静注人免疫球蛋白200 mg/d×2天、400 mg/d×3天，治疗后患者全身皮损明显好转，红斑逐渐消退，咳嗽及咳痰较前明显好转。两次痰真菌培养送检，结果回报均示烟曲霉生长，药敏结果示对伊曲康唑(>8 μg/mL)、氟康唑(>64 μg/mL)、特比萘芬(>8 μg/mL)、酮康唑(>8 μg/mL)、萘替芬(>8 μg/mL)、联苯苄唑(>8 μg/mL)、益康唑(>8 μg/mL)、制霉菌素(>8 μg/mL)均耐药。5月25日复查血生化：谷丙转氨酶25 U/L，谷草转氨酶17 U/L，尿素7.48 mmol/L，尿酸346 μmol/L，肌酐60 μmol/L。遂予甲泼尼龙减量至60 mg/d静滴，12 mg/d口服(下午4点)。双下肢出现散在瘀点，复查血常规：WBC 6.01×109/L，NE 87.3%，RBC 3.76×1012/L，HB 110.8 g/L，PLT 69×109/L，C-反应蛋白<1 mg/L；凝血酶时间测定25.2 s。由于患者病情基本控制且大部分皮损消退，于6月1日好转出院，建议到综合医院继续治疗。

讨论DHS是药物引起的特异质反应，特点是发热、皮疹以及内脏损害特别是肝炎的三联征。皮损初发多为斑丘疹或多形性红斑，更为严重者表现为伴面部水肿的剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症。通常在服用原因药物之后2～6周(平均3周)发病。其症状于停用致敏药物之后仍持续发展并转为迁延化，往往经过1个月以上缓解，典型DHS临床表现显示双峰性。致死率大约10%，主要死于重症肝炎。引起DHS的致敏药物多见于卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗪、氨苯砜、水杨酸偶氮磺胺吡啶、阿巴卡韦(abacavir'非核苷类逆转录酶抑制剂)、美西律、别嘌醇及米诺环素。近年来，有磷酸可待因和氨基氰引起DHS的报道[1]。国外有报道别嘌醇引起的DHS与人白细胞抗原HLA-B*5801基因有很强的相关性[2]。本例患者虽然同时有服多种药物史，但根据询问病史、用药时间及药物引起药疹的潜伏期，且检查患者HLA-B*高分辨率等位基因B位点可能，可确定该病例由别嘌醇致药物超敏综合征。DHS的治疗原则，停用可疑致敏药物，大量糖皮质激素静脉滴注，防治继发感染，注意补钾和维持电解质平衡，静脉注射人免疫球蛋白，免疫抑制剂等必要时血浆置换，加强护理[3]。糖皮质激素对机体免疫反应有多个环节的抑制作用，但可削弱机体的抵抗力，容易诱发病毒、细菌、真菌等感染，或机体内隐性感染病灶扩展和播散[4]。由于该患者入院前在当地医院已用中至大剂量糖皮质激素治疗1个月，患者出现血糖升高及咳嗽、咳痰，痰液检测示真菌感染，考虑由糖皮质激素引起的不良反应。故该病例予糖皮质激素联合人免疫球蛋白及伊曲康唑治疗，患者病情明显好转，皮损基本消退。