钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂用药安全性研究进展

周 杨

（四川省成都市第五人民医院，四川 成都 611130）

糖尿病是一种因胰岛素分泌缺陷或胰岛素抵抗所致的代谢性疾病，以2型糖尿病（T2DM）为主，目前已成为全球性疾病。目前常用的药物除了胰岛素，还有双胍类、胰岛素促泌剂和增敏剂、α－糖苷酶抑制剂、肠促胰素类胰高血糖素样肽－1（GLP－1）受体激动剂和二肽基肽酶－Ⅳ（DPP－Ⅳ）抑制剂等，但仍不能满足临床需求。随着对疾病研究的深入和医药技术的快速发展，钠－葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT－2i）的出现为糖尿病的治疗开启了新思路，该药可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖。研究显示，其还具有降低体质量和血压的作用[1－2]，但同时也存在一些安全性问题[3]。结合相关文献，现对该药的安全性问题进行总结概述，以期为临床安全使用提供参考。

1 不良反应

1.1 低血糖

糖尿病患者血糖值≤3.9 mmol/L即可诊断为低血糖。低血糖的症状通常有出汗、心慌、眩晕等，严重时还会危及生命[4]，而低血糖的发生更多与使用降糖药物有关。从作用机制来看，由于SGLT－2i不直接刺激胰岛细胞分泌胰岛素，单药使用时相对低血糖风险一般较小，坎格列净单药联合二甲双胍也未增加低血糖发生率[5]。但有研究发现，此类药物在临床应用中有低血糖发生，Usiskin等[6]进行了一项2 313例患者的荟萃分析，观察到坎格列净组低血糖发生率较安慰剂组增加，且300 mg组较100 mg组发生率更高。另一项Meta分析也显示，恩格列净与二甲双胍、磺脲类药物三者联用的低血糖发生率会高于安慰剂组，同时恩格列净与胰岛素联用时，低血糖也更容易发生，且存在一定的剂量依赖性[7]。因此，SGLT－2i与磺脲类胰岛素促泌剂药物或胰岛素联用时，低血糖发生率较单药使用时更高，应考虑药物剂量的调整，并注意监测血糖。

1.2 泌尿系统和生殖道感染

由于该药可以减少葡萄糖在肾脏的重吸收，使其从尿液中排出增加，因此患者尿糖水平会升高，给细菌真菌的生长繁殖提供了有利条件，进而导致泌尿系统和生殖道感染的发生率增加。Del Prato等[8]将患者随机分为接受达格列净10 mg或格列吡嗪15 mg治疗的两组，观察208周后发现，达格列净组和格列吡嗪组泌尿系感染发生率分别为13.5%和9.3%，生殖道感染的发生率分别为14.3%和2.9%。根据坎格列净美国药物使用说明，对已有泌尿系或生殖道感染的患者应该要慎用或监测感染情况，必要时进行抗感染治疗。另有研究也发现，716例患者接受坎格列净100 mg、300 mg和安慰剂治疗，坎格列净在男性和女性中的生殖道感染发生率和安慰剂相比都较高[9]。其中，3例男性（坎格列净100 mg组1例，坎格列净300 mg组2例）和3例女性（坎格列净100 mg组1例，坎格列净300 mg组2例）还由于生殖道感染而暂停试验。近年研究发现，接受SGLT－2i的患者中女性较男性生殖道感染发生率稍高[10]。

2 安全性研究

2.1 酮症酸中毒

当胰岛素缺乏引起在组织水平过度脂肪分解及蛋白分解时，会增加肝脏脂肪酸β－氧化作用产生酮体[11]，导致酮症酸中毒（DKA）。由于SGLT－2i有降低糖酵解、刺激糖异生，同时增加胰高血糖素水平和脂肪分解，并抑制酮体排出的作用，因此可能增加糖尿病DKA的风险[12]。据报道，使用该药发生DKA患者部分为1型糖尿病（T1DM），部分联合使用胰岛素减量过快，大多数血糖值记录在13.9 mmol/L以上[13－17]。患者有典型的DKA体征和代谢性应激因素（如热量摄入大量减少、酒精滥用、心肌梗死、严重感染和手术外伤）[18－19]。Zinman等[20]研究发现，7 020例使用恩格列净的患者共发生5例DKA，其中10 mg组发生3例，25 mg组发生1例，安慰剂组1例。但最近一项纳入了10 157例患者的有关DKA的Meta分析[21]结果显示，试验组与对照组差异无统计学意义 [OR=1.14，95%CI（0.45，2.88），P=0.78]，未观察到使用SGLT－2i后DKA风险增加的信号。但考虑到可能发生的风险，如患者出现恶心、呕吐或呼吸短促等症状，应及时评估风险；如诊断明确，应立即停用并接受治疗[22]。

2.2 肾脏的安全性

SGLT－2i对肾功能的影响已有报道。该药能通过管－球反馈，收缩入球小动脉，改善超滤过，并抑制肾素－血管紧张素系统，延缓糖尿病肾脏进展[22]。在EMPA－REG OUTCOME研究中证明了恩格列净对肾脏的保护作用，将有微量尿蛋白的T2DM患者随机分成接受恩格列净10 mg、恩格列净25 mg和安慰剂治疗的3组，研究显示，对于微量蛋白尿，药物的影响不明显，但与安慰剂组相比，恩格列净10 mg组尿蛋白/肌酐比值减少30%[23]。但T2DM合并肾功能不全者[eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）]开始使用 SGLT －2i前和治疗期间应注意监测肾功能，且达格列净与依帕列净并不适用伴有中度肾功能不全的T2DM患者。另外，可能易患急性肾损伤的合并症（如心力衰竭、低血容量）患者应谨慎使用该药。与非甾体抗炎药、血管紧张素转化酶抑制剂等联用时，也应考虑肾损害增加的风险[24]。

2.3 骨折风险

有研究发现，可能由于药物对SGLT－2i转运因子的抑制而轻微增加了血清磷酸盐，引起甲状旁腺激素水平升高，导致骨密度降低和破骨细胞活跃[25]。一项前瞻性研究纳入了716例T2DM老年患者，使用坎格列净2年后，和安慰剂相比，观察到100 mg组和300 mg组分别有0.9%和1.2%的患者出现全髋骨密度降低和骨吸收增强[26]。但荟萃分析表明，与安慰剂相比，药物组骨折风险增加不显著[27－28]。Kohan等[22]也研究了达格列净使用中的安全性问题，随访252例T2DM患者104周后发现，出现骨折13例，其中7例有糖尿病性神经病变或曾经发生过直立性低血压，因此药物与骨折发生的因果关系尚不能确定。目前，SGLT－2i是否能减少骨量和增加骨折风险还不明确，但建议在开始使用前应对患者进行风险评估。

2.4 肿瘤风险

SGLT－2i与肿瘤之间的潜在关系还在研究中，可能会增加肿瘤发生的风险[29]。接受达格列净治疗的T2DM患者发生癌症的比率为1.30%，安慰剂为1.43%，同时治疗组乳腺癌和膀胱癌发生率要大一些，因此，目前不推荐膀胱癌患者使用达格列净[30]。近期研究显示，与不良反应相关联的恶性肿瘤发生率分别为胃癌和胰腺癌 （0.04% ），结肠癌和肺癌 （0.02% ），以及乳腺癌（0.01% ）[31]，表明使用药物发生肿瘤的风险极小。另一项纳入9项随机对照试验的Meta分析也表明，膀胱癌发病率在坎格列净组（6 648例患者中有5例发病）和对照组（3 640例患者中有4例发病）之间无显著差异（P＞ 0.05）[32]。

3 对心血管系统的影响

3.1 对血脂的影响

使用SGLT－2i时，有的患者可观察到低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）升高的情况。有研究发现，在10 mg/d达格列净组中HDL－C平均水平较基线升高 6.3%，LDL－C升高0.6% ～ 2.7%[33]。Stenlof等[34]纳入了 584 例患者，随访26周后，与安慰剂组比较，低剂量组（100 mg/d坎格列净）LDL－C增加2.9%，而高剂量组（300 gm/d坎格列净）则可使LDL－C增加7.1%，提示坎格列净有一定剂量依赖性。进一步分析发现，部分患者的载脂蛋白B，100 mg和300mg的坎格列净组增加值分别为1.2%和3.5%，安慰剂组则增加0.9%。可能是由于HDL－C和LDL－C的平行增加，使得两者的比值并无显著变化[35－36]。

3.2 对血压的影响

SGLT－2i降低血压的作用可能与增加尿葡萄糖排泄导致的渗透性利尿有关[37]。一项纳入27项随机对照的Meta分析显示，在使用SGLT－2i的12 960例患者中血压平均可以降低 4.0 mmHg/1.6 mmHg[38]，也有报道坎格列净可发生与给药剂量相关的容量性低血压和体位性头晕[39]。SGLT－2i本身具有降低收缩压和舒张压的作用，如伴随使用抗高血压药物，如二氢吡啶类钙通道阻断剂（如氨氯地平、硝苯地平等）可增加直立性低血压的发生风险。因此，患者使用药物后在体位转换时动作应缓慢，同时肾功能不全患者、老年人、收缩压低的患者应注意监测血压[40]。

3.3 对心血管系统的影响

有关SGLT－2i的心血管效应有越来越多的临床试验研究[41]。在恩格列净研究中，7 028例T2DM合并心血管疾病（CVD）的患者，每日1次随机接受10 mg或25 mg恩帕列净或安慰剂组的治疗[23]。随访3.1年后的结果显示，复合心血管终点事件（死亡、非致死性休克、非致死性心肌梗死、心绞痛）的RR=0.62，95%CI（0.49，0.77）。另一项评估坎格列净安全性的研究将10 142例患者随机为到坎格列净组或安慰剂组[42]，随访3.6年发现坎格列净组主要心血管事件年发生率为 26.9‰，安慰剂组为 31.5 ‰ [RR=0.86，95%CI（0.75，0.97）]。另外一项荟萃分析，共纳入 101 183 例患者，73项随机对照研究，评估各类降糖药在全因死亡率、心血管死亡率、急性冠脉综合征（ACS）和心肌梗死等方面的风险，结果显示，和安慰剂相比，使用SGLT－2i的全因死亡率、心血管死亡率和心肌梗死[RR=0.68，95%CI（0.57，0.8），RR=0.61，95%CI（0.50，0.76），RR=0.77，95%CI（0.63，0.93）]，与其他口服降糖药（如二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物和DPP－4抑制剂）相比ACS风险更低[43]。目前的研究认为，SGLT－2i在心血管方面对于患者是获益的。

4 结语

SGLT－2i作为作用于肾脏的葡萄糖转运蛋白，属非胰岛素依赖药物，该药在降低尿酸水平和减少尿蛋白方面也有一定作用[44]，这对于治疗T2DM的并发症非常有益。在安全性方面，SGLT－2i单药使用时并不会增加低血糖的发生概率，只是当联合胰岛素或磺脲类促泌剂时，需要考虑低血糖风险。目前，发生率稍高的不良反应主要是泌尿系和生殖道感染，不过多数为轻度到中度感染。同时，由于其作用机制可能导致的渗透性利尿，多尿和体位性低血压也有发生。此外，SGLT－2i使用中的安全性问题还有骨折、恶性肿瘤、DKA等。总之，SGLT－2i为糖尿病患者提供了新的治疗途径，目前的研究还证实其能降低心血管事件的发生，但上市时间比较短，特别是特殊人群的安全性还需更多长期的临床循证数据来评估。